Bezpečnost, hladiny v krvi a účinky MGB-BP-3

Krátký název: Bezpečnost, hladiny v krvi a účinky MGB-BP-3

Zkušební léčba MGB-BP-3 je nová třída antibakteriálních látek, která se selektivně váže na bakteriální DNA menší žlábek a má silnou baktericidní aktivitu in vitro a in vivo proti Clostridium difficile (C. obtížné). Kromě své aktivity proti C. difficile má MGB-BP-3 velmi silnou aktivitu proti všem ostatním testovaným grampozitivním bakteriím, včetně citlivých a rezistentních Staphylococcus aureus, Streptococcus a Enterococcus.

MGB-BP-3 je vyvíjen pro léčbu infekcí C. difficile (CDI).

Cíle Primární: Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost jednorázových a opakovaných perorálních dávek MGB-BP-3 u zdravých mužů Sekundární: Zhodnotit farmakokinetiku (PK) jednorázových a opakovaných perorálních dávek MGB-BP-3 u zdravých mužů

Typ zkoušky Tato zkouška bude probíhat ve 2 částech, jak je uvedeno níže. Část A: Fáze I, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie s jednou vzestupnou dávkou u zdravých mužů.

Část B: Fáze I, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, sekvenční skupina, studie s opakovanou vzestupnou dávkou u zdravých mužů.

Populace ve studii Celkem až 40 zdravých mužů (kromě náhradních subjektů): 16 subjektů v části A a 24 subjektů v části B.

Věk 18–45 let Hlavní kritéria zařazení Normotenzní muž s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 18,0–30,9 kg/m2; považován za zdravého na základě klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), vitálních funkcí a laboratorních testů krve a moči; ochota používat spolehlivou antikoncepci; schopen dát plně informovaný písemný souhlas.

Hlavní vylučovací kritéria Pozitivní testy na hepatitidu B & C, HIV; závažná nežádoucí reakce na jakýkoli lék; zneužívání drog nebo alkoholu; kouřit více než 5 cigaret (nebo používat ekvivalentní tabákové nebo nikotinové výrobky) denně; volně prodejné léky během předchozích 7 dnů (s výjimkou paracetamolu) nebo předepsané léky během předchozích 28 dnů; účast v jiných klinických studiích nelicencovaných léků nebo ztráta více než 400 ml krve během předchozích 3 měsíců; životní funkce mimo přijatelný rozsah; klinicky relevantní abnormální nálezy při screeningovém hodnocení; akutní nebo chronické onemocnění; klinicky relevantní abnormální anamnéza nebo souběžný zdravotní stav; možnost, že dobrovolník nebude spolupracovat.

Návrh a metody studie Část A Část A je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie s jednou stoupající dávkou u 16 zdravých mužů. Předměty budou zapsány do 2 skupin po 8 (skupiny 1 a 2). Každý subjekt bude mít 3 studijní sezení - obdrží jednu orální dávku MGB-BP-3 až ve 3 studijních sezeních; 6 dobrovolníků dostane odpovídající placebo v 1 studijním sezení.

Takže při každé hladině dávky bude 6 subjektů randomizováno pro příjem MGB-BP-3 a 2 subjekty budou randomizovány pro příjem placeba.

Mezi dávkami u každého subjektu bude vymývací období alespoň 4 dny a mezi poslední dávkou ve skupině 1 a první dávkou ve skupině 2 bude interval alespoň 6 dní.

Zkoušející a sponzor zkontrolují údaje o bezpečnosti a snášenlivosti pro každou úroveň dávky před zvýšením dávky. Dávka se zvýší pouze v případě, že bezpečnost a snášenlivost předchozí úrovně dávky jsou přijatelné. Plánovaná úroveň dávky může být změněna na základě nových údajů o bezpečnosti a snášenlivosti - úroveň dávky může být opakována nebo může být testována nižší dávka. Maximální testovaná dávka nepřekročí 2000 mg MGB-BP-3, což je 2krát nižší hodnota než NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) u samců.

Vzhledem k tomu, že MGB-BP-3 nebyl nikdy dříve podáván lidem, bude první úroveň dávky rozložena: 2 předním subjektům bude podána dávka nejpozději den před podáním dávky zbývajícím subjektům ve skupině. Vedoucím subjektům budou podávány dávky v intervalech alespoň 10 minut a zbývajícím subjektům rovněž v intervalech alespoň 10 minut. Aby se zachovala slepá povaha studie, 1 z vedoucích subjektů bude randomizován k podávání MGB-BP-3 a druhému k placebu.

Část A je považována za „první u člověka“ část studie, takže pro subjekty v části A musí být získány odpovědi praktického lékaře. Subjekty budou vyšetřovány během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku. V každém ze svých 3 studijních sezení budou subjekty bydlet na oddělení ode dne před podáním dávky (den -1) až do dokončení procedur 72 hodin po dávce zkušebního léku (den 4). Subjekty se zúčastní následné návštěvy 7-10 dní po dávce zkušebního léku.

Část B Část B je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sekvenční skupinová studie s opakovanou vzestupnou dávkou u 24 zdravých mužů.

Zadavatel a zkoušející vyberou 3 úrovně dávek, které budou testovány v části B, na základě dostupných údajů o bezpečnosti a snášenlivosti z části A. Nejvyšší celková denní dávka testovaná v části B nepřekročí nejvyšší dávku v části A, která byla přijatelně tolerována a u kterých nebyly žádné obavy o bezpečnost. Část B může začít před dokončením části A za předpokladu, že celková denní dávka, která má být podána (nebo vyšší dávka), byla v části A dříve prokázána jako přijatelně tolerovaná a bezpečná.

Předměty budou zapsány do 3 skupin po 8 (skupiny 3-5). Každý subjekt bude mít 1 studijní sezení, ve kterém bude dostávat dvakrát denně perorální dávky MGB-BP-3 nebo odpovídající placebo po dobu 9 dnů (dny 1-9) a jednu dávku ráno v den 10.

V každé skupině bude 6 subjektů randomizováno pro příjem MGB-BP-3 a 2 subjekty budou randomizovány pro příjem placeba. Subjektům v každé skupině budou podávány dávky v intervalech alespoň 10 minut.

Pro každou stoupající úroveň dávky bude mezi poslední dávkou z předchozí skupiny a první dávkou z další skupiny mezera alespoň 6 dní. Zkoušející a sponzor zkontrolují údaje o bezpečnosti a snášenlivosti pro každou úroveň dávky před zvýšením dávky. Dávka se zvýší pouze v případě, že bezpečnost a snášenlivost předchozí úrovně dávky jsou přijatelné. Plánované dávky mohou být změněny v závislosti na bezpečnosti a snášenlivosti předchozích dávek - úroveň dávky může být opakována nebo testována nižší dávka.

Subjekty budou vyšetřeny během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku. Budou rezidenti na oddělení od přijetí v den -2 do dokončení procedur 72 hodin po poslední dávce zkušebního léku (13. den). Zúčastní se následné návštěvy 7-10 dní po poslední dávce zkušebního léku.

Metody: Část A a B

Budou provedena tato hodnocení:

Bezpečnost: laboratorní vyšetření (rutinní hematologie, biochemie a analýza moči), fyzikální vyšetření, 12svodové EKG, telemetrie (pouze část A) skrytá krev ve stolici, propustnost střev (poměr laktulózy k mannitolu vyloučené močí, pouze část B), stolice flóra (pouze část B), vitální znaky a nežádoucí účinky.

Snášenlivost: nežádoucí účinky. Farmakokinetické: vzorky krve pro stanovení MGB-BP-3 a možných metabolitů budou odebrány před a často až 48 hodin po podání dávky v části A a až 12 hodin po ranní dávce subjektů v den 1 a až 48 hodin po dávkování v den 10 v části B. Kromě toho bude v části B odebrán vzorek krve před ranní dávkou v každém ze dnů 2-9. Moč bude odebírána po dobu 24 hodin po každé dávce pro stanovení MGB-BP-3 v části A a po dobu 12 hodin po ranní dávce v den 1 a 10 (pouze část B). Vzorky stolice budou odebírány denně až do 72 hodin po (konečné) dávce subjektů pro test MGB-BP-3 v každé relaci studie a v části B po dobu 24 hodin po dávkování ve dnech 1 a 5.

Primární proměnné Bezpečnost: vitální funkce, EKG, telemetrie (pouze část A), fyzikální vyšetření, laboratorní testy bezpečnosti, skrytá krev ve stolici, střevní propustnost (pouze část B), fekální flóra (pouze část B) Snášenlivost: nežádoucí účinky

Sekundární proměnné

Farmakokinetika: PK parametry MGB-BP-3:

Cmax, tmax a případně t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUCo-τ (část B), Vd/f (v části A a Vdss/f v části B) a CL/f (v části A a CLss/f v části B) v plazmě Ae0-24 (část A), Ae0-τ (část B) a CLr v moči Množství MGB-BP-3 vyloučené ve stolici.