Sikkerhet, blodnivåer og effekter av MGB-BP-3

Kort tittel: Sikkerhet, blodnivåer og effekter av MGB-BP-3

Prøvemedisiner MGB-BP-3 er en ny klasse antibakterielle midler som binder seg selektivt til bakteriell DNA-minor groove og har sterk bakteriedrepende in vitro og in vivo aktivitet mot Clostridium difficile (C. vanskelig). I tillegg til sin aktivitet mot C. difficile har MGB-BP-3 meget sterk aktivitet mot alle andre testede gram-positive bakterier, inkludert mottakelige og resistente Staphylococcus aureus, Streptococcus og Enterococcus.

MGB-BP-3 utvikles for behandling av C. difficile-infeksjoner (CDI).

Mål Primært: Å vurdere sikkerheten og toleransen av enkelt- og gjentatte orale doser av MGB-BP-3 hos friske menn Sekundært: Å vurdere farmakokinetikken (PK) til enkelt- og gjentatte orale doser av MGB-BP-3 hos friske menn

Type prøve Denne prøven vil bli utført i 2 deler, som følger. Del A: Fase I, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, crossover, enkelt stigende dosestudie hos friske menn.

Del B: Fase I, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, sekvensiell gruppe, gjentatte stigende doseforsøk hos friske menn.

Forsøkspopulasjon Totalt opptil 40 friske menn (unntatt erstatningspersoner): 16 forsøkspersoner i del A og 24 forsøkspersoner i del B.

Alder 18-45 år Hovedinkluderingskriterier Normotensiv mann, med en kroppsmasseindeks (BMI) på 18,0-30,9 kg/m2; ansett som frisk på grunnlag av en klinisk historie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), vitale tegn og laboratorietester av blod og urin; villig til å bruke pålitelig prevensjon; kunne gi fullt informert skriftlig samtykke.

Hovedeksklusjonskriterier Positive tester for hepatitt B & C, HIV; alvorlig bivirkning på ethvert stoff; narkotika- eller alkoholmisbruk; røyke mer enn 5 sigaretter (eller bruk av tilsvarende tobakk eller nikotinprodukter) daglig; reseptfrie medisiner innen de siste 7 dagene (med unntak av paracetamol), eller foreskrevet medisin i løpet av de foregående 28 dagene; deltakelse i andre kliniske studier av ulisensierte medisiner, eller tap av mer enn 400 ml blod, i løpet av de siste 3 månedene; vitale tegn utenfor det akseptable området; klinisk relevante unormale funn ved screeningvurderingen; akutt eller kronisk sykdom; klinisk relevant unormal sykehistorie eller samtidig medisinsk tilstand; muligheten for at frivillige ikke vil samarbeide.

Forsøksdesign og metoder Del A Del A er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, cross-over, enkelt stigende dosestudie på 16 friske menn. Emner vil bli registrert i 2 grupper på 8 (gruppe 1 og 2). Hvert forsøksperson vil ha 3 studieøkter - de vil motta en enkelt oral dose MGB-BP-3 i opptil 3 studieøkter; 6 frivillige vil motta matchende placebo i 1 studieøkt.

Så, på hvert dosenivå, vil 6 forsøkspersoner bli randomisert til å motta MGB-BP-3 og 2 individer vil bli randomisert til å motta placebo.

Det vil være en utvaskingsperiode på minst 4 dager mellom dosene for hvert forsøksperson, og et intervall på minst 6 dager mellom siste dose i gruppe 1 og første dose i gruppe 2.

Utforskeren og sponsoren vil gjennomgå sikkerhets- og tolerabilitetsdataene for hvert dosenivå før dosen økes. Dosen vil kun økes dersom sikkerheten og toleransen til forrige dosenivå er akseptabel. Det planlagte dosenivået kan endres, basert på nye sikkerhets- og tolerabilitetsdata – et dosenivå kan gjentas eller en lavere dose testes. Maksimal dose testet vil ikke overstige 2000 mg MGB-BP-3, som er 2 ganger lavere enn NOAEL (ingen observert bivirkningsnivå) hos hannhunder.

Fordi MGB-BP-3 aldri har blitt gitt til mennesker før, vil det første dosenivået være forskjøvet: 2 ledende forsøkspersoner vil bli dosert senest dagen før de resterende forsøkspersonene i gruppen doseres. De ledende forsøkspersonene vil doseres med intervaller på minst 10 minutter, og de resterende forsøkspersonene også med intervaller på minst 10 minutter. For å opprettholde studiens blinde natur vil 1 av de ledende forsøkspersonene randomiseres til å motta MGB-BP-3 og den andre til placebo.

Del A anses å være den 'første i menneskelige'-delen av studien, så svar fra fastlege (allmennlege) må innhentes for forsøkspersonene i del A. Forsøkspersonene vil bli screenet i løpet av de 4 ukene før deres første dose med prøvemedisin. I hver av deres 3 studiesesjoner vil forsøkspersonene være bosatt på avdelingen fra dagen før dosering (dag -1), til fullføring av prosedyrer 72 timer etter dosen av prøvemedisinering (dag 4). Forsøkspersonene vil delta på et oppfølgingsbesøk 7-10 dager etter dosen av prøvemedisinering.

Del B Del B er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, sekvensiell gruppe, gjentatte stigende doseforsøk på 24 friske menn.

Sponsoren og etterforskeren vil velge 3 dosenivåer som skal testes i del B, basert på tilgjengelige sikkerhets- og tolerabilitetsdata fra del A. Den høyeste totale daglige dosen testet i del B vil ikke overstige den høyeste dosen i del A som ble akseptabelt tolerert og som det ikke var noen sikkerhetshensyn for. Del B kan starte før del A er ferdig, forutsatt at den totale daglige dosen som skal gis (eller en høyere dose) tidligere har vist seg å være akseptabelt tolerert og trygg i del A.

Emner vil bli registrert i 3 grupper på 8 (gruppe 3-5). Hvert forsøksperson vil ha 1 studieøkt, der de vil motta to ganger daglig orale doser av MGB-BP-3, eller matchende placebo, i 9 dager (dager 1-9) og en enkelt dose om morgenen dag 10.

I hver gruppe vil 6 forsøkspersoner bli randomisert til å motta MGB-BP-3 og 2 forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta placebo. Forsøkspersoner i hver gruppe vil bli doseret med intervaller på minst 10 minutter.

For hvert stigende dosenivå vil det være et gap på minst 6 dager mellom den siste dosen til forrige gruppe og den første dosen til neste gruppe. Utforskeren og sponsoren vil gjennomgå sikkerhets- og tolerabilitetsdata for hvert dosenivå før dosen økes. Dosen vil bli eskalert bare hvis sikkerheten og toleransen til det forrige dosenivået er akseptabelt. De planlagte dosene kan endres, avhengig av sikkerheten og toleransen til tidligere doser – et dosenivå kan gjentas eller en lavere dose testes.

Forsøkspersonene vil bli screenet innen 4 uker før deres første dose med prøvemedisin. De vil være bosatt på avdelingen fra innleggelse dag -2 til fullføring av prosedyrer 72 timer etter siste dose med prøvemedisinering (dag 13). De vil delta på et oppfølgingsbesøk 7-10 dager etter siste dose med prøvemedisin.

Metoder: Del A og B

Følgende vurderinger vil bli gjort:

Sikkerhet: laboratorievurderinger (rutinemessig hematologi, biokjemi og urinanalyse), fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG, telemetri (kun del A) fekalt okkult blod, intestinal permeabilitet (forholdet mellom laktulose og mannitol utskilt i urinen, kun del B), fekal flora (kun del B), vitale tegn og uønskede hendelser.

Tolerabilitet: uønskede hendelser. Farmakokinetisk: blodprøver for analyse av MGB-BP-3 og mulige metabolitter vil bli tatt før, og ofte opptil 48 timer etter dosering i del A, og opptil 12 timer etter forsøkspersonens morgendose på dag 1 og opp til 48 timer etter dosering på dag 10 i del B. I tillegg vil det i del B tas en blodprøve før morgendosen på hver av dag 2-9. Urin vil bli samlet i 24 timer etter hver dose for analyse av MGB-BP-3 i del A, og i 12 timer etter morgendosen på dag 1 og 10 (kun del B). Avføringsprøver vil bli samlet inn daglig inntil 72 timer etter forsøkspersonens (endelige) dose for analyse av MGB-BP-3 i hver studieøkt, og i del B i 24 timer etter dosering på dag 1 og 5.

Primære variabler Sikkerhet: vitale tegn, EKG, telemetri (kun del A), fysisk undersøkelse, laboratoriesikkerhetstester, fekalt okkult blod, intestinal permeabilitet (kun del B), fecal flora (kun del B) Tolerabilitet: bivirkninger

Sekundære variabler

Farmakokinetikk: PK-parametre for MGB-BP-3:

Cmax, tmax og eventuelt t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (del B), Vd/f (i del A og Vdss/f i del B) og CL/f (i del A) og CLss/f i del B) i plasma Ae0-24 (del A), Ae0-τ (del B) og CLr i urin Mengden MGB-BP-3 som skilles ut i feces.