Seguridad, niveles en sangre y efectos de MGB-BP-3

Título corto: Seguridad, niveles en sangre y efectos de MGB-BP-3

El medicamento de prueba MGB-BP-3 es una nueva clase de agente antibacteriano que se une selectivamente al surco menor del ADN bacteriano y posee una fuerte actividad bactericida in vitro e in vivo contra Clostridium difficile (C. difícil). Además de su actividad contra C. difficile, MGB-BP-3 tiene una actividad muy fuerte contra todas las demás bacterias Gram-positivas probadas, incluidos Staphylococcus aureus, Streptococcus y Enterococcus susceptibles y resistentes.

MGB-BP-3 se está desarrollando para el tratamiento de infecciones por C. difficile (CDI).

Objetivos Primario: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis orales únicas y repetidas de MGB-BP-3 en hombres sanos Secundario: Evaluar la farmacocinética (PK) de dosis orales únicas y repetidas de MGB-BP-3 en hombres sanos

Tipo de prueba Esta prueba se realizará en 2 partes, de la siguiente manera. Parte A: Ensayo de fase I, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, cruzado, de dosis única ascendente en hombres sanos.

Parte B: Fase I, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos secuenciales, ensayo de dosis ascendente repetida en hombres sanos.

Población del ensayo Un total de hasta 40 hombres sanos (excluidos los sujetos de reemplazo): 16 sujetos en la Parte A y 24 sujetos en la Parte B.

Edad 18-45 años Principales criterios de inclusión Varón normotenso, con índice de masa corporal (IMC) de 18,0-30,9 kg/m2; considerado sano sobre la base de una historia clínica, examen físico, electrocardiograma (ECG), signos vitales y análisis de laboratorio de sangre y orina; dispuesto a usar métodos anticonceptivos fiables; capaz de dar un consentimiento por escrito plenamente informado.

Principales criterios de exclusión Pruebas positivas para hepatitis B y C, VIH; reacción adversa grave a cualquier fármaco; abuso de drogas o alcohol; fuma más de 5 cigarrillos (o usa productos de tabaco o nicotina equivalentes) al día; medicamentos de venta libre dentro de los 7 días anteriores (a excepción del paracetamol), o medicamentos recetados durante los 28 días anteriores; participación en otros ensayos clínicos de medicamentos sin licencia, o pérdida de más de 400 ml de sangre, en los 3 meses anteriores; signos vitales fuera del rango aceptable; hallazgos anormales clínicamente relevantes en la evaluación de detección; enfermedad aguda o crónica; historial médico anormal clínicamente relevante o condición médica concurrente; posibilidad de que el voluntario no coopere.

Diseño y métodos del ensayo Parte A La Parte A es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, de dosis única ascendente en 16 hombres sanos. Los sujetos se inscribirán en 2 grupos de 8 (Grupos 1 y 2). Cada sujeto tendrá 3 sesiones de estudio: recibirá una sola dosis oral de MGB-BP-3 en hasta 3 sesiones de estudio; 6 voluntarios recibirán un placebo equivalente en 1 sesión de estudio.

Entonces, en cada nivel de dosis, 6 sujetos serán aleatorizados para recibir MGB-BP-3 y 2 sujetos serán aleatorizados para recibir placebo.

Habrá un período de lavado de al menos 4 días entre dosis para cada sujeto y un intervalo de al menos 6 días entre la última dosis en el Grupo 1 y la primera dosis en el Grupo 2.

El investigador y el patrocinador revisarán los datos de seguridad y tolerabilidad de cada nivel de dosis antes de aumentar la dosis. La dosis solo se incrementará si la seguridad y la tolerabilidad del nivel de dosis anterior son aceptables. El nivel de dosis planificado se puede cambiar, en función de los datos emergentes de seguridad y tolerabilidad: se puede repetir un nivel de dosis o probar una dosis más baja. La dosis máxima probada no superará los 2000 mg de MGB-BP-3, que es dos veces menor que el NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) en perros machos.

Debido a que nunca antes se había administrado MGB-BP-3 a humanos, el primer nivel de dosis será escalonado: 2 sujetos principales recibirán la dosis a más tardar el día antes de que se administre la dosis a los sujetos restantes del grupo. Los sujetos principales serán dosificados a intervalos de al menos 10 minutos, y los sujetos restantes también a intervalos de al menos 10 minutos. Para mantener la naturaleza ciega del estudio, 1 de los sujetos principales será aleatorizado para recibir MGB-BP-3 y el otro para recibir placebo.

La Parte A se considera la parte 'primera en humanos' del estudio, por lo que se deben obtener las respuestas del médico de cabecera (GP) de los sujetos de la Parte A. Los sujetos serán examinados durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba. En cada una de sus 3 sesiones de estudio, los sujetos permanecerán en la sala desde el día anterior a la dosificación (Día -1) hasta la finalización de los procedimientos 72 h después de la dosis de la medicación de prueba (Día 4). Los sujetos asistirán a una visita de seguimiento entre 7 y 10 días después de la dosis del medicamento de prueba.

Parte B La Parte B es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos secuenciales y de dosis ascendente repetida en 24 hombres sanos.

El patrocinador y el investigador seleccionarán 3 niveles de dosis para probar en la Parte B, según los datos de seguridad y tolerabilidad disponibles de la Parte A. La dosis diaria total más alta probada en la Parte B no excederá la dosis más alta en la Parte A que fue aceptablemente tolerada y por lo que no hubo problemas de seguridad. La Parte B puede comenzar antes de que termine la Parte A, siempre que se haya demostrado previamente que la dosis diaria total a administrar (o una dosis más alta) es aceptablemente tolerada y segura en la Parte A.

Los sujetos se inscribirán en 3 grupos de 8 (Grupos 3-5). Cada sujeto tendrá 1 sesión de estudio, en la que recibirá dosis orales dos veces al día de MGB-BP-3, o un placebo correspondiente, durante 9 días (días 1 a 9) y una dosis única en la mañana del día 10.

En cada grupo, 6 sujetos serán aleatorizados para recibir MGB-BP-3 y 2 sujetos serán aleatorizados para recibir placebo. Los sujetos de cada grupo recibirán dosis a intervalos de al menos 10 minutos.

Para cada nivel de dosis ascendente, habrá una brecha de al menos 6 días entre la dosis final del grupo anterior y la primera dosis del siguiente grupo. El investigador y el patrocinador revisarán los datos de seguridad y tolerabilidad para cada nivel de dosis antes de aumentar la dosis. La dosis se incrementará solo si la seguridad y la tolerabilidad del nivel de dosis anterior son aceptables. Las dosis planificadas se pueden cambiar, dependiendo de la seguridad y la tolerabilidad de las dosis anteriores; se puede repetir un nivel de dosis o probar una dosis más baja.

Los sujetos serán evaluados dentro de las 4 semanas antes de su primera dosis del medicamento de prueba. Permanecerán en la sala desde la admisión el Día -2 hasta la finalización de los procedimientos a las 72 h después de la dosis final de la medicación de prueba (Día 13). Asistirán a una visita de seguimiento entre 7 y 10 días después de la dosis final del medicamento de prueba.

Métodos: Partes A y B

Se realizarán las siguientes valoraciones:

Seguridad: evaluaciones de laboratorio (hematología, bioquímica y análisis de orina de rutina), examen físico, ECG de 12 derivaciones, telemetría (solo Parte A), sangre oculta en heces, permeabilidad intestinal (la proporción de lactulosa a manitol excretada en la orina, solo Parte B), heces flora (Parte B solamente), signos vitales y eventos adversos.

Tolerabilidad: eventos adversos. Farmacocinética: se tomarán muestras de sangre para el ensayo de MGB-BP-3 y posibles metabolitos antes y, con frecuencia, hasta 48 h después de la dosis de la Parte A, y hasta 12 h después de la dosis matutina de los sujetos el día 1 y hasta 48 h después de la dosificación del Día 10 en la Parte B. Además, en la Parte B, se tomará una muestra de sangre antes de la dosis de la mañana en cada uno de los Días 2-9. La orina se recolectará durante 24 h después de cada dosis para el ensayo de MGB-BP-3 en la Parte A, y durante 12 h después de la dosis de la mañana en los Días 1 y 10 (Parte B solamente). Las muestras fecales se recolectarán diariamente hasta 72 h después de la dosis (final) de los sujetos para el ensayo de MGB-BP-3 en cada sesión de estudio, y en la Parte B durante 24 h después de la dosificación en los Días 1 y 5.

Variables primarias Seguridad: signos vitales, ECG, telemetría (solo Parte A), examen físico, pruebas de seguridad de laboratorio, sangre oculta en heces, permeabilidad intestinal (solo Parte B), flora fecal (solo Parte B) Tolerabilidad: eventos adversos

Variables secundarias

Farmacocinética: parámetros farmacocinéticos de MGB-BP-3:

Cmax, tmax y, en su caso, t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (Parte B), Vd/f (en la Parte A y Vdss/f en la Parte B) y CL/f (en la Parte A y CLss/f en la Parte B) en plasma Ae0-24 (Parte A), Ae0-τ (Parte B) y CLr en orina La cantidad de MGB-BP-3 excretada en las heces.