Kahden suun kautta otettavan fosfomysiinitrometamiinin PK/PD ja turvallisuus/siedetys terveillä aikuisilla (PROOF)
Vaiheen I tutkimus, jossa arvioitiin kahden suun kautta otettavan fosfomysiinitrometamiinin farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta/siedettävyyttä terveillä aikuisilla osallistujilla
Fosfomysiinitrometamiinin (Monurol™) oraalisia annostusohjelmia ei ole vahvistettu cUTI:n hoitoon. Yleisin ja suositeltu aikuisten annostusohjelma kirjallisuudessa on kerta-annospussi, joka sisältää 3 grammaa fosfomysiiniä, joka annetaan joka toinen päivä (QOD), yhteensä kolme annosta.
Kliinisessä käytännössä on tällä hetkellä käytössä lukemattomia erilaisia suun kautta otettavan fosfomysiinin annosteluohjelmia, mukaan lukien enintään 3 grammaa suun kautta kahdesti päivässä 7–21 päivän ajan, mutta nämä hoito-ohjelmat eivät perustu vankoihin farmakokineettisiin, farmakodynaamisiin tai turvallisuusperusteisiin. Oraalisella fosfomysiinitrometamiinilla tehdyissä alkuperäisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittiin ensisijaisesti kerta-annosohjelmia, eikä niissä käytetty nykyajan bioanalyyttisiä tai farmakokineettisiä tekniikoita. Fosfomysiinin käytön yleistyessä monille lääkkeille resistenttien patogeenien lisääntymisen myötä tarvitaan lisää farmakokineettisiä ja turvallisuustietoja tehokkaampia annostusohjelmia varten sen käytön jatkamisen tukemiseksi.
Tämän tutkimuksen perusteena on, että suun kautta otettava fosfomysiinitrometamiini vaatii nykyaikaisen farmakokineettis-farmakodynaamisen tutkimuksen sopivien ja turvallisten vaihtoehtoisten oraalisten annostusohjelmien tunnistamiseksi. Tämä tutkimus antoi turvallisuutta/siedettävyyttä ja kliinistä farmakologista tietoa kahdesta suun kautta annettavasta annostelusta, joita voidaan soveltaa erilaisten infektioiden hoitoon, joihin liittyy resistenttejä patogeenejä tai kun muita suun kautta otettavia antibakteerisia vaihtoehtoja ei ole saatavilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus suunniteltiin satunnaistetuksi, kaksisuuntaiseksi crossover-tutkimukseksi, johon osallistui jopa 24 satunnaistettua osallistujaa, joiden odotettu keskeyttämisprosentti oli korkeintaan 25 %, jolloin saatiin yhteensä 18 arvioitavissa olevaa tervettä aikuista osallistujaa. Tutkimus selitettiin täysin jokaiselle osallistujalle, hankittiin tietoinen suostumus ja IRB-hyväksytty tietoinen suostumuslomake allekirjoitettiin ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista. Kaikille osallistujille tehtiin seulontaarvioinnit 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta heidän kelpoisuutensa määrittämiseksi tutkimukseen. Kaikki osallistujat täyttivät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, ja heille tehtiin seulontamenettelyt, jotka sisälsivät täydellisen sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, kliinisten laboratorioparametrien arvioinnin (kemia ja hematologia), EKG:n ja raskaustestin (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset).
Satunnaistaminen ositettiin sukupuolen mukaan käyttämällä permutoituja lohkoja. Jokaisesta sukupuolesta sopivat osallistujat satunnaistettiin yhtä suurella todennäköisyydellä johonkin kahdesta taulukossa 3 esitetystä hoitojaksosta. Sen sekvenssin mukaan, johon osallistuja satunnaistettiin, osallistuja sai aluksi yhden kahdesta suun kautta otettavasta fosfomysiiniannostusohjelmasta: 3 g joka toinen päivä x 3 annosta tai 3 g kerran päivässä x 7 annosta. Ensimmäisen annosteluohjelman päätyttyä jokainen osallistuja siirrettiin saamaan toinen annostusohjelma. Ennen seuraavan annosteluohjelman aloittamista oli vähintään 5 päivän ja suositeltu maksimi 14 päivän huuhtoutumisjakso. Veri- ja virtsanäytteitä kerättiin koko tutkimuksen ajan sekä yksityiskohtaiset tiedot lääkkeiden antamisesta ja haittavaikutuksista jokaisesta osallistujasta.
Tässä tutkimuksessa käytettiin fosfomysiinitrometamiinipussia (Monurol™). Jokaista osallistujaa opastettiin sekoittamaan ja liuottamaan kerta-annospussi 3-4 unssiin vettä ja ottamaan jokainen annos välittömästi veteen liuotuksen jälkeen. Vaatimustenmukaisuus arvioitiin osallistujien haastatteluilla (2 päivän välein) ja tyhjien pussien laskemisella.
Osallistujat ilmoittivat avohoidon tutkimuskeskukseen päivinä -30 - -1 tutkimuskriteerien tarkistamista, kliinistä arviointia ja veren keräämistä varten laboratoriotestien seulontaa varten ennen fosfomysiinin antamista. Jokainen osallistuja osallistui tutkimukseen 120 päivään asti (eli seulontakäynti; päivä -1 kliiniseen arviointiin ja verenottoa varten; päivät 1-7 fosfomysiinin antamiseen ja näytteenottojaksoon; päivät 8-10 seuranta-arviointiin; ylitetty vastaanottaa toisen annosteluohjelman ja tapahtumien aikataulun.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60612
- University of Illinois at Chicago
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistuja on paikalla tutkijan arvioiden mukaan terve, eikä kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia ole havaittu lääketieteellisessä arvioinnissa, mukaan lukien historia, fyysinen tutkimus, laboratoriokokeet, verenpaine ja syke.
- Osallistujat miehiä ja naisia 18-55-vuotiaat.
Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla (ei kirurgisesti steriloituja ja kuukautisten alkamisen ja vuoden vaihdevuosien jälkeen) on oltava negatiivinen raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä, ja heidän on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä niin kauan kuin he käyttävät tutkimuslääkettä ja 1 kuukauden kuluttua. Seulontakäynnin aikana osallistujia opastetaan käyttämään toista luotettavaa ehkäisymenetelmää protokollan mukaisesti tutkimuksen aikana ja kuukauden ajan sen jälkeen. Lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisyvälineitä ovat:
- Kirurginen sterilointi (kuten munanjohtimien ligaation tai kohdunpoisto)
- Hyväksytyt hormonaaliset ehkäisyvälineet (kuten ehkäisypillerit, laastarit, implantit tai ruiskeet)
- Estomenetelmät (kuten kondomi tai kalvo), joita käytetään spermisidin kanssa tai
- Kohdunsisäinen laite (IUD). i. HUOMAA: Ehkäisymenetelmät, kuten Plan B™, jotka myydään hätäkäyttöön suojaamattoman seksin jälkeen, eivät ole hyväksyttäviä menetelmiä rutiinikäyttöön.
- Tupakoimattomat määriteltiin tupakoinnin pidättäytymiseksi edellisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Anna allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä (mukaan lukien seulontatoimenpiteet).
- Kehon paino ≥50 kg
- Painoindeksi (BMI) 18,5-29,9 kg/m2
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi merkittävä yliherkkyysreaktio tai fosfomysiinitrometamiini-intoleranssi, joka tutkimuspaikan tutkijan mielestä on vasta-aiheista tutkimukseen osallistumiselle. Lisäksi, jos hepariinia käytetään farmakokineettisen näytteenoton aikana, osallistujia, joilla on aiemmin ollut herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa, ei pitäisi ottaa mukaan.
- Aiemmin merkittävä sydän-, neurologinen, kilpirauhasen, lihasten tai immuunijärjestelmän häiriö.
- Mikä tahansa laboratoriopoikkeavuusaste 2 tai korkeampi, kuten on määritelty Yhdysvaltain terveys- ja henkilöstöhallinnon yleisten AE:n (CTCAE) terminologian kriteerien mukaisesti.26
- Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CLCR) <60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä määritettynä
- Positiivinen seerumin raskaustesti.
- Tällä hetkellä imetys.
- Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus 6 kuukauden sisällä seulonnasta: Säännöllinen alkoholinkäyttö, keskimäärin > 7 annosta/viikko naisilla tai >14 annosta/viikko miehillä. 1 juoma vastaa 12 g alkoholia = 5 unssia (150 ml) viiniä tai 12 unssia (360 ml) olutta tai 1,5 unssia (45 ml) 80 proof tislattua alkoholijuomaa.
- Reseptilääkkeiden (paitsi ehkäisypillereitä tai hormonikorvauslääkkeitä naisilla) tai reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän (tai 14 päivän kuluessa, jos lääke on mahdollinen entsyymi-induktori) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, ellei tutkimuspaikan tutkijan mielestä lääkitys häiritse tutkimusmenetelmiä tai vaaranna osallistujien turvallisuutta.
- Osallistuja on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut lääkkeen tai uuden kemiallisen kokonaisuuden 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
- Osallistujat, jotka ovat luovuttaneet verta siinä määrin, että tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n verenluovutukseen 56 päivän aikana.
- Ne, joilla on tutkijan näkemyksen mukaan riski siitä, että tutkimusmenettelyjä ei noudateta.
- QTc-aika Fredericia-korjauksella > 450 ms tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RISTO
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Fosfomysiini - 3 annosta QoD/7 annosta QD
Fosfomysiini annetaan 3 g:n annoksena, joka toinen päivä 3 annosta, jonka jälkeen 3 g:n annos kerran päivässä 7 annosta.
|
Laajakirjoinen antibiootti
|
|
KOKEELLISTA: Fosfomysiini - 7 annosta QD/3 annosta QoD
Fosfomysiini annetaan 3 g:n annoksena kerran päivässä 7 annosta, jonka jälkeen 3 g:n annos, joka toinen päivä 3 annosta.
|
Laajakirjoinen antibiootti
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Asteen 2 tai korkeamman AE:n määrä (%) riippumatta suhteesta tutkimuslääkkeeseen
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
3 kuukautta
|
|
|
Päivä 1: Plasman PK-pitoisuudet [mg/l]
Aikaikkuna: Päivä 1: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisesta
|
Päivän 1 keskimääräiset plasmapitoisuudet ja standardipoikkeama [mg/l] 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tunnin kuluttua annoksesta
|
Päivä 1: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisesta
|
|
Päivä 5: Plasman PK-pitoisuudet [mg/l]
Aikaikkuna: Päivä 5: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisesta
|
Päivän 5 keskimääräiset ja standardipoikkeama plasmapitoisuudet [mg/l] 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tunnin kuluttua annoksesta
|
Päivä 5: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisesta
|
|
Plasman enimmäispitoisuus (Cmax)
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Fosfomysiinin farmakokineettisen parametrin maksimi plasmakonsentraatio (Cmax) arvioimiseksi vakaassa tilassa suun kautta annetulla fosfomysiinitrometamiinilla terveillä aikuisilla osallistujilla
|
24 tuntia
|
|
Päivä 1: Pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue (AUC 0 - ääretön)
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Fosfomysiinin farmakokineettisten parametrien arvioimiseksi plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC 0 - ääretön) vakaassa tilassa suun kautta annetulle fosfomysiinitrometamiinille terveillä aikuisilla osallistujilla
|
24 tuntia
|
|
Päivä 5: Pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue (AUC Tau-infinity)
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Fosfomysiinin farmakokineettisten parametrien arvioiminen plasman pitoisuus-aikakäyrän alla (AUC 0-tau) vakaassa tilassa suun kautta annetulla fosfomysiinitrometamiinilla terveillä aikuisilla osallistujilla
|
24 tuntia
|
|
Koehenkilöiden määrä, jotka keskeyttävät lääkkeen tutkimuksen ennenaikaisesti
Aikaikkuna: Annostusaika: 7 päivää
|
Annostusaika: 7 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaispuhdistuma (CL)
Aikaikkuna: Yhdistetty 24 tunnin aikana: Päivä 1
|
Yhdistetty 24 tunnin aikana: Päivä 1
|
|
|
Näennäinen jakelumäärä (Vss)
Aikaikkuna: Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
|
Eliminaationopeuden vakio (z)
Aikaikkuna: Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
|
Eliminaation puoliintumisaika (t½)
Aikaikkuna: Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
|
Munuaispuhdistuma (CLR)
Aikaikkuna: Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
|
Virtsaan erittynyt määrä (Ae)
Aikaikkuna: Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhdistetty yli 24 tunnin aikana päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
|
Virtsan bakteereja tappavat (UBT) tiitterit E. colille ATCC 25922
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
UBT E.coli ATCC 25922:lle
|
3 kuukautta
|
|
Virtsan bakterisidinen kinetiikka (UBK)
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
3 kuukautta
|
|
|
Virtsan fosfomysiinipitoisuudet [mg/l]
Aikaikkuna: Päivä 1: 24 tuntia
|
Virtsan fosfomysiinipitoisuudet [mg/l]
|
Päivä 1: 24 tuntia
|
|
UBT-aikakäyrä (AUBT24)
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
Patogeeneille E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC BAA-2323, K. pneumoniae ATCC 33495, K. pneumoniae ATCC 700603 ja P. mirabilis ATCC 35659
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan fosfomysiinipitoisuudet [mg/l]
Aikaikkuna: Päivä 5: 24 tuntia
|
Virtsan fosfomysiinipitoisuudet [mg/l]
|
Päivä 5: 24 tuntia
|
|
Virtsan bakteereja tappavat (UBT) tiitterit E. Colille ATCC BAA-2323
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UBT E. Colille ATCC BAA-2323
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan bakteereja tappavat (UBT) tiitterit K. Pneumoniae ATCC 33495:lle
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UBT: E.coli K. Pneumoniae ATCC 33495
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan bakteereja tappavat (UBT) tiitterit K. Pneumoniae ATCC 700603
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UBT K. Pneumoniae ATCC 700603:lle
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan bakteereja tappavat (UBT) tiitterit P. Mirabilisille ATCC 35659
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UBT for P. Mirabilis ATCC 35659
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan esto (UIT) tiitterit E. colille ATCC 25922
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UIT E.coli ATCC 25922:lle
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan esto (UIT) tiitterit E. Colille ATCC BAA-2323
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UIT E. Colille ATCC BAA-2323
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan esto (UIT) tiitterit K. Pneumoniae ATCC 33495
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UIT E.coli K. Pneumoniae ATCC 33495:lle
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan esto (UIT) tiitterit K. Pneumoniae ATCC 700603
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UIT K. Pneumoniae ATCC 700603:lle
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
|
Virtsan esto (UIT) tiitterit P. Mirabilisille ATCC 35659
Aikaikkuna: 24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
UIT for P. Mirabilis ATCC 35659
|
24 tuntia päivänä 1 ja päivänä 5
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Wenzler E, Meyer KM, Bleasdale SC, Sikka M, Mendes RE, Bunnell KL, Finnemeyer M, Rosenkranz SL, Danziger LH, Rodvold KA. Ex Vivo Urinary Bactericidal Activity and Urinary Pharmacodynamics of Fosfomycin after Two Repeated Dosing Regimens of Oral Fosfomycin Tromethamine in Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jan 27;64(2):e02102-19. doi: 10.1128/AAC.02102-19. Print 2020 Jan 27.
- Wenzler E, Bleasdale SC, Sikka M, Bunnell KL, Finnemeyer M, Rosenkranz SL, Danziger LH, Rodvold KA; Antibacterial Resistance Leadership Group. Phase I Study To Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Two Dosing Regimens of Oral Fosfomycin Tromethamine in Healthy Adult Participants. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jul 27;62(8):e00464-18. doi: 10.1128/AAC.00464-18. Print 2018 Aug.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Pro00066102
- 1UM1AI104681-01 (NIH)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .