PK/PD i bezpieczeństwo/tolerancja dwóch schematów dawkowania doustnej trometaminy fosfomycyny u zdrowych osób dorosłych (PROOF)
Badanie fazy I oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo/tolerancję dwóch schematów dawkowania doustnej trometaminy fosfomycyny u zdrowych dorosłych uczestników
Doustne schematy dawkowania trometaminy fosfomycyny (Monurol™) nie są ustalone do leczenia cUTI. Najbardziej powszechnym i zalecanym schematem dawkowania u dorosłych w literaturze jest pojedyncza saszetka zawierająca równowartość 3 gramów fosfomycyny podawana co drugi dzień (QOD), w sumie trzy dawki.
Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się mnóstwo różnych doustnych schematów dawkowania fosfomycyny, w tym do 3 gramów doustnie dwa razy dziennie przez 7-21 dni, ale te schematy nie są oparte na solidnych przesłankach farmakokinetycznych, farmakodynamicznych ani dotyczących bezpieczeństwa. We wstępnych badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z doustną trometaminą fosfomycyny oceniano przede wszystkim schematy pojedynczej dawki i nie stosowano nowoczesnych technik bioanalitycznych ani farmakokinetycznych. Ponieważ stosowanie fosfomycyny staje się coraz bardziej powszechne w związku ze wzrostem liczby patogenów opornych na wiele leków, potrzebne są dalsze dane farmakokinetyczne i dotyczące bezpieczeństwa w celu uzyskania bardziej intensywnych schematów dawkowania w celu uzasadnienia jej dalszego stosowania.
Uzasadnieniem tego badania jest to, że doustna trometamina fosfomycyny wymaga nowoczesnego badania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego w celu zidentyfikowania alternatywnych schematów dawkowania doustnego, które są odpowiednie i bezpieczne. Badanie to dostarczyło informacji dotyczących bezpieczeństwa/tolerancji i farmakologii klinicznej w odniesieniu do dwóch doustnych schematów dawkowania, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu różnych rodzajów zakażeń z udziałem opornych patogenów lub gdy inne doustne opcje przeciwbakteryjne nie są dostępne.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Badanie zostało zaprojektowane jako randomizowane, dwukierunkowe badanie krzyżowe z udziałem do 24 randomizowanych uczestników z przewidywanym odsetkiem rezygnacji nie wyższym niż 25%, co daje łącznie 18 ocenianych zdrowych dorosłych uczestników. Badanie zostało w pełni wyjaśnione każdemu uczestnikowi, uzyskano świadomą zgodę, a formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB został podpisany przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych. Wszyscy uczestnicy przeszli oceny przesiewowe w ciągu 30 dni przed podaniem początkowej dawki w celu określenia ich kwalifikacji do włączenia do badania. Wszyscy uczestnicy spełnili kryteria włączenia i wyłączenia i przeszli procedury przesiewowe, które obejmowały pełny wywiad lekarski, badanie fizykalne, ocenę klinicznych parametrów laboratoryjnych (chemię i hematologię), EKG i test ciążowy (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
Randomizację podzielono na warstwy według płci, stosując permutowane bloki. W obrębie każdej płci kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni z równym prawdopodobieństwem do jednej z 2 sekwencji leczenia przedstawionych w Tabeli 3. Zgodnie z kolejnością, do której losowo przydzielono uczestnika, uczestnik początkowo otrzymywał jeden z dwóch doustnych schematów dawkowania fosfomycyny: 3 g co drugi dzień x 3 dawki lub 3 g raz dziennie x 7 dawek. Po zakończeniu początkowego schematu dawkowania każdy uczestnik został przeniesiony do innego schematu dawkowania. Przed rozpoczęciem kolejnego schematu dawkowania obowiązywał minimalny 5-dniowy i zalecany maksymalny 14-dniowy okres wypłukiwania. W trakcie badania pobierano próbki krwi i moczu, a także szczegółowe dane dotyczące podawania leków i zdarzeń niepożądanych u każdego uczestnika.
W tym badaniu zastosowano saszetkę z fosfomycyną i trometaminą (Monurol™). Każdy uczestnik został poinstruowany, jak mieszać i rozpuszczać saszetkę z pojedynczą dawką w 3 do 4 uncji wody i przyjmować każdą dawkę natychmiast po rozpuszczeniu w wodzie. Zgodność oceniano na podstawie wywiadów z uczestnikami (co 2 dni) i liczenia pustych saszetek.
Uczestnicy zgłaszali się do ambulatoryjnego ośrodka badawczego w dniu -30 do -1 w celu przeglądu kryteriów badania, oceny klinicznej i pobrania krwi do przesiewowych badań laboratoryjnych przed podaniem fosfomycyny. Każdy uczestnik uczestniczył w badaniu do 120 dni (tj. wizyta przesiewowa; dzień -1 na ocenę kliniczną i pobranie krwi; dni 1-7 na podanie fosfomycyny i okres pobierania próbek; oraz dzień 8-10 na ocenę kontrolną; skrzyżowane aby otrzymać inny schemat dawkowania i harmonogram zdarzeń.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60612
- University of Illinois at Chicago
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Uczestnik jest zdrowy w ocenie badacza ośrodka, bez klinicznie istotnych nieprawidłowości stwierdzonych na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad, badanie fizykalne, testy laboratoryjne, ciśnienie krwi i częstość akcji serca.
- Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat.
Kobiety w wieku rozrodczym (nie wysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a rocznym okresem po menopauzie) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w momencie rejestracji i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji tak długo, jak długo przyjmują badany lek i przez 1 miesiąc później. Podczas wizyty przesiewowej uczestniczki zostaną poinstruowane o stosowaniu drugiej niezawodnej metody antykoncepcji zgodnie z protokołem w trakcie badania i przez jeden miesiąc po nim. Medycznie akceptowalne środki antykoncepcyjne obejmują:
- Sterylizacja chirurgiczna (taka jak podwiązanie jajowodów lub histerektomia)
- Zatwierdzone hormonalne środki antykoncepcyjne (takie jak pigułki antykoncepcyjne, plastry, implanty lub zastrzyki)
- Metody barierowe (takie jak prezerwatywa lub diafragma) stosowane ze środkiem plemnikobójczym lub
- Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD). I. UWAGA: Środki antykoncepcyjne, takie jak Plan B™, sprzedawane do użytku awaryjnego po stosunku bez zabezpieczenia, nie są akceptowalnymi metodami do rutynowego stosowania.
- Osoby niepalące zdefiniowano jako abstynencję od palenia papierosów przez ostatnie 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
- Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem (w tym procedur przesiewowych) należy przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę.
- Masa ciała ≥50 kg
- Wskaźnik masy ciała (BMI) 18,5-29,9 kg/m2
Kryteria wyłączenia:
- Historia istotnej reakcji nadwrażliwości lub nietolerancji na trometaminę fosfomycyny, która w opinii badacza ośrodka stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu. Ponadto, jeśli heparyna jest stosowana podczas pobierania próbek farmakokinetycznych, nie należy włączać uczestników z historią nadwrażliwości na heparynę lub małopłytkowości wywołanej przez heparynę.
- Historia istotnych zaburzeń sercowych, neurologicznych, tarczycy, mięśni lub układu odpornościowego.
- Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 2 lub wyższego, zgodnie z kryteriami wspólnej terminologii dla AE (CTCAE) Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych.26
- Szacunkowy klirens kreatyniny (CLCR) <60 ml/minutę określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
- Pozytywny test ciążowy z surowicy.
- Obecnie karmi piersią.
- Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub substancji w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego: Historia regularnego spożywania alkoholu średnio >7 drinków/tydzień dla kobiet lub >14 drinków/tydzień dla mężczyzn. 1 napój jest odpowiednikiem 12 g alkoholu = 5 uncji (150 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1,5 uncji (45 ml) spirytusu destylowanego 80-procentowego.
- Stosowanie leków na receptę (z wyjątkiem tabletek antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej u kobiet) lub bez recepty, w tym ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że w opinii badacza ośrodka lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników.
- Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał lek lub nową substancję chemiczną w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Uczestnicy, którzy oddali krew w takim stopniu, że udział w badaniu skutkowałby oddaniem ponad 500 ml krwi w okresie 56 dni.
- Ci, którzy w opinii badacza ośrodka są narażeni na ryzyko nieprzestrzegania procedur badawczych.
- Odstęp QTc z korekcją Fredericii >450 ms lub jakiekolwiek inne istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: PODSTAWOWA NAUKA
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: KRZYŻOWANIE
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Fosfomycyna - 3 dawki QoD/7 dawek QD
Fosfomycyna podawana w dawce 3 g co drugi dzień w 3 dawkach, następnie dawka 3 g raz dziennie w 7 dawkach.
|
Antybiotyk o szerokim spektrum działania
|
|
EKSPERYMENTALNY: Fosfomycyna - 7 dawek QD/3 dawki QoD
Fosfomycyna podawana w dawce 3 g raz dziennie w 7 dawkach, następnie dawka 3 g co drugi dzień w 3 dawkach.
|
Antybiotyk o szerokim spektrum działania
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba (%) działań niepożądanych stopnia 2. lub wyższego niezależnie od związku z badanym lekiem
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
3 miesiące
|
|
|
Dzień 1: Stężenia PK w osoczu [mg/L]
Ramy czasowe: Dzień 1: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny od podania
|
Średnie i odchylenie standardowe stężenia w osoczu w dniu 1. [mg/l] po 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach od podania
|
Dzień 1: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny od podania
|
|
Dzień 5: Stężenia PK w osoczu [mg/l]
Ramy czasowe: Dzień 5: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny od podania
|
Średnie i odchylenie standardowe stężenia w osoczu dnia 5 [mg/l] po 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach od podania
|
Dzień 5: 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny od podania
|
|
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
Ramy czasowe: 24 godziny
|
Aby oszacować parametr farmakokinetyczny fosfomycyny, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w stanie stacjonarnym dla doustnej dawki trometaminy fosfomycyny u zdrowych dorosłych uczestników
|
24 godziny
|
|
Dzień 1: Powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie (AUC 0-nieskończoność)
Ramy czasowe: 24 godziny
|
Aby oszacować parametr farmakokinetyczny fosfomycyny pole pod krzywą stężenia w osoczu-czas (AUC 0-nieskończoność) w stanie stacjonarnym dla trometaminy fosfomycyny podawanej doustnie zdrowym dorosłym uczestnikom
|
24 godziny
|
|
Dzień 5: Powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie (AUC Tau-nieskończoność)
Ramy czasowe: 24 godziny
|
Aby oszacować pole pod krzywą parametru farmakokinetycznego fosfomycyny pod krzywą stężenia w osoczu od czasu (AUC 0-tau) w stanie stacjonarnym dla trometaminy fosfomycyny podawanej doustnie zdrowym dorosłym uczestnikom
|
24 godziny
|
|
Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali przyjmowanie badanego leku
Ramy czasowe: Okres dawkowania: 7 dni
|
Okres dawkowania: 7 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Całkowity prześwit ciała (CL)
Ramy czasowe: Łącznie w ciągu 24 godzin: Dzień 1
|
Łącznie w ciągu 24 godzin: Dzień 1
|
|
|
Pozorna objętość dystrybucji (Vss)
Ramy czasowe: Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
|
Stała szybkości eliminacji (z)
Ramy czasowe: Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
|
Eliminacja Okres półtrwania (t½)
Ramy czasowe: Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
|
Klirens nerkowy (CLR)
Ramy czasowe: Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
|
Ilość wydalana z moczem (Ae)
Ramy czasowe: Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Łączone przez 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
|
Miana bakterii bakteriobójczych w moczu (UBT) dla E. Coli ATCC 25922
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
UBT dla E. coli ATCC 25922
|
3 miesiące
|
|
Kinetyka bakteriobójcza moczu (UBK)
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
3 miesiące
|
|
|
Stężenie fosfomycyny w moczu [mg/L]
Ramy czasowe: Dzień 1: 24 godziny
|
Stężenie fosfomycyny w moczu [mg/l]
|
Dzień 1: 24 godziny
|
|
Krzywa czasu UBT (AUBT24)
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Dla patogenów E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC BAA-2323, K. pneumoniae ATCC 33495, K. pneumoniae ATCC 700603 i P. mirabilis ATCC 35659
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Stężenie fosfomycyny w moczu [mg/L]
Ramy czasowe: Dzień 5: 24 godziny
|
Stężenie fosfomycyny w moczu [mg/l]
|
Dzień 5: 24 godziny
|
|
Miana bakterii bakteriobójczych w moczu (UBT) dla E. Coli ATCC BAA-2323
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UBT dla E. Coli ATCC BAA-2323
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana bakteriobójcze moczu (UBT) dla K. Pneumoniae ATCC 33495
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UBT dla E. coli K. Pneumoniae ATCC 33495
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana bakteriobójcze moczu (UBT) dla K. Pneumoniae ATCC 700603
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UBT dla K. Pneumoniae ATCC 700603
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana bakteriobójcze moczu (UBT) dla P. Mirabilis ATCC 35659
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UBT dla P. Mirabilis ATCC 35659
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana hamowania moczu (UIT) dla E. Coli ATCC 25922
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UIT dla E. coli ATCC 25922
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana hamowania moczu (UIT) dla E. Coli ATCC BAA-2323
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UIT dla E. Coli ATCC BAA-2323
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana hamowania moczu (UIT) dla K. Pneumoniae ATCC 33495
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UIT dla E. coli K. Pneumoniae ATCC 33495
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana hamowania moczu (UIT) dla K. Pneumoniae ATCC 700603
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UIT dla K. Pneumoniae ATCC 700603
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
|
Miana hamowania moczu (UIT) dla P. Mirabilis ATCC 35659
Ramy czasowe: 24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
UIT dla P. Mirabilis ATCC 35659
|
24 godziny w dniu 1 i dniu 5
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Wenzler E, Meyer KM, Bleasdale SC, Sikka M, Mendes RE, Bunnell KL, Finnemeyer M, Rosenkranz SL, Danziger LH, Rodvold KA. Ex Vivo Urinary Bactericidal Activity and Urinary Pharmacodynamics of Fosfomycin after Two Repeated Dosing Regimens of Oral Fosfomycin Tromethamine in Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jan 27;64(2):e02102-19. doi: 10.1128/AAC.02102-19. Print 2020 Jan 27.
- Wenzler E, Bleasdale SC, Sikka M, Bunnell KL, Finnemeyer M, Rosenkranz SL, Danziger LH, Rodvold KA; Antibacterial Resistance Leadership Group. Phase I Study To Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Two Dosing Regimens of Oral Fosfomycin Tromethamine in Healthy Adult Participants. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jul 27;62(8):e00464-18. doi: 10.1128/AAC.00464-18. Print 2018 Aug.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- Pro00066102
- 1UM1AI104681-01 (NIH)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Fosfomycyna
-
Cardeas PharmaWycofane