PK/PD en veiligheid/verdraagbaarheid van twee doseringsregimes van orale fosfomycine-tromethamine bij gezonde volwassenen (PROOF)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer is gezond volgens het oordeel van de locatieonderzoeker en er zijn geen klinisch significante afwijkingen vastgesteld op basis van een medische evaluatie, inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests, bloeddruk en hartslag.
2. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers tussen de 18 en 55 jaar.

3. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en een jaar na de menopauze) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op het moment van inschrijving en moeten ermee instemmen geschikte anticonceptie te gebruiken zolang ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende 1 maand later. Tijdens het screeningsbezoek krijgen de deelnemers de instructie om tijdens het onderzoek en gedurende een maand daarna een tweede betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken volgens het protocol. Medisch aanvaardbare anticonceptiva zijn onder meer:

   • Chirurgische sterilisatie (zoals afbinden van de eileiders of hysterectomie)
   • Goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen, pleisters, implantaten of injecties)
   • Barrièremethoden (zoals een condoom of pessarium) gebruikt met een zaaddodend middel, of
   • Een spiraaltje (IUD). i. OPMERKING: Anticonceptiemaatregelen zoals Plan B™, verkocht voor gebruik in noodgevallen na onbeschermde seks, zijn geen acceptabele methoden voor routinematig gebruik.
4. Niet-rokers gedefinieerd als onthouding van het roken van sigaretten gedurende de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
5. Zorg voor een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures (inclusief screeningprocedures).
6. Lichaamsgewicht ≥50 kg
7. Lichaamsmassa-index (BMI) 18,5-29,9 kg/m²

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een significante overgevoeligheidsreactie of intolerantie voor fosfomycine-tromethamine die naar de mening van de locatie-onderzoeker een contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek. Bovendien mogen deelnemers met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet worden ingeschreven als heparine wordt gebruikt tijdens farmacokinetische bemonstering.
2. Geschiedenis van een significante cardiale, neurologische, schildklier-, spier- of immuunstoornis.
3. Elke laboratoriumafwijking van graad 2 of hoger zoals gedefinieerd volgens de algemene terminologiecriteria voor AE's (CTCAE) van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services.26
4. Geschatte creatinineklaring (CLCR) <60 ml/minuut zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking
5. Positieve serumzwangerschapstest.
6. Momenteel borstvoeding.
7. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik of afhankelijkheid binnen 6 maanden na de screening: Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van gemiddeld >7 drankjes/week voor vrouwen of >14 drankjes/week voor mannen. 1 drankje is gelijk aan 12 g alcohol = 5 oz (150 ml) wijn of 12 oz (360 ml) bier of 1,5 oz (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
8. Het gebruik van voorgeschreven (behalve anticonceptiepillen of hormoonvervangende middelen bij vrouwen) of vrij verkrijgbare medicijnen, inclusief kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij de medicatie naar de mening van de locatieonderzoeker de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de deelnemers in gevaar brengt.
9. De deelnemer heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie een geneesmiddel of een nieuwe chemische entiteit gekregen.
10. Deelnemers die zoveel bloed hebben gedoneerd dat deelname aan het onderzoek zou resulteren in meer dan 500 ml bloeddonatie binnen een periode van 56 dagen.
11. Degenen die naar het oordeel van de locatieonderzoeker het risico lopen de onderzoeksprocedures niet na te leven.
12. QTc-interval met Fredericia-correctie >450 ms of andere klinisch relevante ECG-afwijkingen