Tulehdusta ehkäisevä pienlääkkeiden lisähoito tyypin 2 diabetekselle

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

1. 21–75-vuotiaat potilaat, jotka täyttävät American Diabetes Associationin tyypin 2 diabetes mellituksen (T2D) standardikriteerit.

2. Koehenkilöt saavat tällä hetkellä metformiinia (vähintään 1000 mg päivässä) vähintään 4 viikon ajan ennen seulontakäyntiä yksinään tai yhdessä jonkin seuraavista diabeteslääkkeistä tai yhdistelmistä:

   1. DPPIV-estäjä (mikä tahansa annostaso/taajuus)
   2. Sulfonyyliurea (mikä tahansa annostaso/tiheys)
   3. GLP1-agonisti (mikä tahansa annostaso/taajuus)
   4. Sulfonyyliurea (mikä tahansa annostaso/-tiheys) + GLP1-agonisti (mikä tahansa annostaso/-tiheys)
   5. Meglitinidi (mikä tahansa annostaso/taajuus)
   6. SGLT2-estäjä (mikä tahansa annostaso/taajuus)
3. Potilaiden kehon massaindeksin (BMI) on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 27 kg/m2.
4. Potilaiden glykoitu HbA1c on välillä 7,3-11,0 kelpoisuusseulonnan aikana ja sitten <=8,5 viimeisellä sisäänajokäynnillä.
5. Halukkuus korvata nykyiset diabeteksen hoidot (lueteltu luettelossa 2) metformiinilla ja saksagliptiinilla ja muuttaa metformiiniannosta sisäänkäynnin aikana.
6. Koehenkilöillä on riittävä immuunikyky, joka on arvioitu immunoreaktiivisuudella virusantigeenejä kohtaan (CEF Pool Assay) in vitro seulonnan aikana.
7. Hedelmällisessä iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää, johon voi kuulua jokin seuraavista: estemenetelmä, ehkäisymenetelmä tai leikkaus. Näitä toimenpiteitä on noudatettava koko tutkimuksen ajan.
8. Potilailla on oltava hyvä perifeerinen laskimopääsy hyperinsulineemis-euglykeemiseen puristin ja 3 tunnin hoitoon. OGTT-menettelyt.
9. Potilaat ymmärtävät tutkimusmenettelyt, saatavilla olevat vaihtoehtoiset hoidot, tutkimukseen liittyvät riskit ja suostuvat vapaaehtoisesti osallistumaan antamalla tietoisen ja allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen seulontaan ja ilmoittautumiseen.
10. Osallistujat voivat saada anti-inflammatorisia hoitoja, jotka eivät ole diabetekseen keskittyviä (esim. ei-salisylaattiset tulehduskipuhoidot, ei-salisylaattiset tulehduskipulääkkeet) ja/tai verenpainetta alentavat lääkkeet tai statiinit.

POISTAMISKRITEERIT

1. Potilaat, joilla on American Diabetes Associationin kriteerien määrittelemä tyypin 1 diabetes tai joilla on aiempi ketoasidoosi, tai tutkimusryhmä arvioi, että potilaalla mahdollisesti on tyypin 1 diabetes mellitus, jolla on vähintään yksi tyypillisistä autovasta-aineista (insuliini). , GAD65, IA-2, ZnT8) JA seerumin C-peptiditaso <0,7 ng/ml.
2. Potilaita on hoidettu millä tahansa heidän diabetekselleen spesifisellä hoidolla (muilla kuin osallistumiskriteereissä luetelluilla) 4 viikon kuluessa seulontakäynnistä.
3. Potilaita on hoidettu insuliinilla 2 kuukauden sisällä seulontakäynnistä.
4. Potilaat osallistuvat parhaillaan tai ovat osallistuneet toiseen tutkimukseen, jossa on käytetty tutkittavaa yhdistettä tai laitetta viimeisten 12 viikon aikana tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tai eivät suostu pidättymään osallistumasta mihinkään muuhun tutkimukseen osallistuessaan tähän tutkimukseen.
5. Potilailla on aiemmin ollut yliherkkyyttä tai jokin vasta-aihe DPPIV-estäjille, mukaan lukien saksagliptiini (Onglyza) tai metformiini USA:n merkintöjen perusteella.
6. Potilaat käyttävät painonpudotuslääkitystä (kuten orlistaattia, fentermiiniä, Qsymiaa tai Belviqiä) viimeisten 6 viikon aikana.

7. Hoitavat lääkärit edellyttävät, että potilaat jatkavat jollakin seuraavista lääkkeistä kokeen aikana:

   makrolidiantibiootit, sisapridi, rytmihäiriölääkkeet, steroidit, rifampisiini, fenobarbitaali, fenytoiini, sekobarbitaali, karbamatsepiini, noretindroni, isoniatsidi. AZD9668 metaboloituu CYP3A4:n, 3A5:n ja 2B6:n toimesta. SAXA metaboloituu CYP3A4:n ja 3A5:n vaikutuksesta, mikä saattaa johtaa lääkkeiden yhteisvaikutuksiin ja hypoteettisiin haittavaikutuksiin edellä mainittuja aineita käyttävillä potilailla. Lisäksi AZD9668 estää heikosti CYP2C9:ää, ja siksi flukonatsolia, amiodaronia, fenofibraattia, fluvoksamiinia, fenyylibutatsonia, probenesidiä, sertraliinia käyttävät potilaat suljetaan myös pois tästä vaikutuksesta johtuvien hypoteettisten haittatapahtumien välttämiseksi.

8. Potilaille on tehty suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen suostumuksen allekirjoittamista tai heillä on suunnitteilla minkä tahansa tyyppinen tai muotoinen suuri leikkaus tutkimuksen aikana (lääkärin harkinnan mukaan).
9. Potilaat saavat tai tarvitsevat todennäköisesti hoitoa 14 peräkkäisenä päivänä tai toistuvina farmakologisina annoksina kortikosteroideja tai mitä tahansa muuta immunomoduloivaa ainetta. Esimerkiksi potilaat, jotka tarvitsevat kroonisia systeemisiä kortikosteroideja (ei sisällä paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja). Poikkeuksia ovat reseptivapaat tulehduskipulääkkeet, jotka eivät sisällä salisylaattia.
10. Ilmoittautuminen tai osallistuminen lääkkeeseen tai biologiseen terapiaan liittyvään kliiniseen tutkimukseen, joka vaikuttaa immuunijärjestelmään viimeisten 12 kuukauden aikana (esim. systeemiset immunosuppressiiviset farmakologiset aineet, immunosuppressiiviset sytokiinit, terapeuttiset immunomoduloivat vasta-aineet, terapeuttiset immunomoduloivat fuusioproteiinit ja/tai sytokiinireseptorin houkutukset kuten mikä tahansa interventio ja/tai ei-interventio-indusoitu immuunipuutos).
11. Aiempi sepelvaltimotauti (määritelty sydäninfarktiksi, angina pectorisiksi, ohitusleikkauksiksi tai angioplastiaksi)
12. Aikaisempi rytmihäiriö (ei sisällä ennenaikaisia ​​lyöntejä)
13. Aiempi sydämen vajaatoiminta, joka on määritelty i) oireelliseksi TAI ii) keuhkoödeemaksi, jalkojen turvotukseksi tai alhaiseksi ejektiofraktioksi (<40 %)
14. Todisteet refraktaarisesta kroonisesta migreenistä (määritelty ICHD-3:ssa ja Martelletti et al.).
15. Pysyvä bradykardia edellisen seulontakäyntiä edeltävän vuoden aikana (yli kolme jaksoa kalenterivuoden aikana, jolloin syke < 60 lyöntiä minuutissa, joka vaati sairaalahoitoa kussakin näistä tapauksista).
16. Leukopenia (<3000 leukosyyttiä/mikrolitra), neutropenia (1500 neutrofiiliä/mikrolitra), lymfopenia (<800 lymfosyyttiä/mikrolitra) tai trombosytopenia (<125000 verihiutaletta/mikrolitra). mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä epänormaali hematologinen arvo.
17. Positiivisuus HIV:lle, aktiiviselle CMV:lle, klamydialle, kaikki todisteet vakavasta sieni-infektiosta, aktiivinen HSV1 ja/tai HSV2 (määritetty IgM-positiivisuutena 2 standardipoikkeamaa korkeampi kuin testivertailualueen korkein arvo), hepatiitti B tai C, seulonnassa. Pieni ihosieni tai vähäinen kandidiaasi ei ole ilmoittautumisen tai hoidon poissulkemiskriteeri. Lisäksi HIV-historiaa, hepatiitti B- ja C-hepatiittia lukuun ottamatta, onnistuneesti hoidetut, taudista vapaat henkilöt (> 6 kuukautta onnistuneen hoidon vahvistuksen ja seulonnan välillä) voivat osallistua tähän tutkimukseen.
18. Hoitava lääkäri vaatii potilaiden jatkamaan kaikkia luettelossa 2 lueteltuja lääkkeitä, jotka vaikuttavat suoraan glukoosin aineenvaihduntaan, kuten tiatsolidiinidionit, pramlintide tai amyliini, mutta niihin rajoittumatta.
19. Rokotus millä tahansa elävällä rokotetuotteella viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimusaineen antamisen aloittamista.
20. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka tutkijoiden mielestä vaikuttaisi potilaan turvallisuuteen ja/tai tutkimustuloksen eheyteen. Tämä ei sisällä dyslipidemiaa, statiini- tai verenpainelääkitystä saavia potilaita tai potilaita, joilla on hyvin hallinnassa oleva hypo- tai hypertyreoosi
21. Mikä tahansa muu sairaus tai häiriö, joka vaatii kroonista lääkehoitoa, paitsi hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta (T4:n ja TSH:n tulee olla iän mukaan mukautetun normaalin viitealueen sisällä), keliakia tai statiinihoitoa ylläpitävä, komplisoitumaton lipidemia.
22. Todisteet maksan toimintahäiriöstä, kun ALAT tai ASAT > 1,5 kertaa normaalin yläraja.
23. Todisteet munuaisten vajaatoiminnasta, kuten veren kreatiniiniarvo on > 2 kertaa normaalin yläraja lähtötason seulonnassa TAI eGFR < 45 ml/min. TAI Aiempi tai nykyinen kliininen näyttö munuaisten vajaatoiminnasta tai alhainen kreatiniinipuhdistuma seulonnassa.
24. Naiset, jotka ovat raskaana seulonnan aikana tai eivät halua lykätä raskautta tutkimusjakson aikana.
25. Imettävät naiset.
26. Huono pääsy suonille 3 tunnin OGTT- ja hyperinsulinemis-euglykeemisissä puristustoimenpiteissä.
27. Seuraavia hoitoja ei voida antaa potilaiden ollessa hoidossa tämän protokollan mukaisesti: i) sädehoito; ii) kemoterapia; iii) kortikosteroidit (paitsi hyvin lyhyitä paikallisia tai inhaloitavia kuuria); iv) aineet, joita käytetään tarkkaavaisuus- ja hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) hoitoon; v) rifampisiini tai fenytoiini; vi) muut proteiini-, hiukkas- tai solurokotteen immunomodulaatiohoidot. Jos nämä hoidot ovat välttämättömiä muiden sairauksien hoidossa, osallistuminen tähän tutkimukseen lopetetaan.
28. Tila, joka häiritsee kykyä määrittää tarkasti glykoitunut HbA1c. Esimerkkejä ovat: Geneettiset variantit (esim. HbS-ominaisuus, HbC-ominaisuus), kohonnut sikiön hemoglobiini (HbF) ja hemoglobiinin kemiallisesti modifioidut johdannaiset (esim. karbamyloitu Hb potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta); Mikä tahansa tila, joka lyhentää punasolujen eloonjäämistä tai laskee punasolujen keskimääräistä ikää (esim. toipuminen akuutista verenhukasta, hemolyyttinen anemia); Raudanpuuteanemia, raudankorvaushoito
29. Koehenkilöt, jotka eivät siedä vähintään 1 000 mg:aa vuorokaudessa välittömästi tai pitkävaikutteisesti vapauttavaa metformiinia viimeisen sisäänajon aikana, suljetaan pois jatkosta.
30. Koehenkilöt, joilla ei ole glykoitunutta HbA1c-tasoa <=8,5 sisäänajojakson lopussa.