Protizánětlivá doplňková léčba pomocí malých léků pro diabetes 2. typu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Pacienti ve věku 21-75 let včetně, kteří splňují standardní kritéria American Diabetes Association pro diabetes mellitus 2. typu (T2D).

2. Subjekty v současné době užívají metformin (alespoň 1 000 mg denně) po dobu minimálně 4 týdnů před screeningovou návštěvou samostatně nebo v kombinaci s kterýmkoli z následujících léků na diabetes nebo jejich kombinací:

   1. Inhibitor DPPIV (jakákoli úroveň dávky/frekvence)
   2. Sulfonylmočovina (jakákoli úroveň dávky/frekvence)
   3. GLP1 agonista (jakákoli hladina/frekvence)
   4. Sulfonylmočovina (jakákoli úroveň/frekvence dávky) + agonista GLP1 (jakákoli úroveň/frekvence dávky)
   5. Meglitinid (jakákoli úroveň dávky/frekvence)
   6. Inhibitor SGLT2 (jakákoli úroveň dávky/frekvence)
3. Pacienti musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) vyšší nebo rovný 27 kg/m2.
4. Pacienti vykazují glykovaný HbA1c mezi 7,3-11,0 během screeningu způsobilosti a poté <=8,5 při závěrečné zaváděcí návštěvě.
5. Ochota nahradit současnou léčbu diabetu (uvedenou v zařazení 2) metforminem a saxagliptinem a upravit dávku metforminu během zaváděcího období.
6. Subjekty vykazují adekvátní imunitní kompetence, jak bylo hodnoceno imunoreaktivitou k virovým antigenům (CEF Pool Assay) in vitro v době screeningu.
7. Účastníci ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou praktikovat účinnou formu antikoncepce, která může zahrnovat kteroukoli z následujících možností: bariérovou metodu, perorální antikoncepci nebo chirurgický zákrok. Tato opatření musí být zachována po celou dobu studie.
8. Subjekty musí mít dobrý periferní venózní přístup pro hyperinzulinemicko-euglykemickou svorku a 3h. OGTT procedury.
9. Pacienti rozumí postupům studie, dostupným alternativním léčbám, rizikům spojeným se studií a dobrovolně souhlasí s účastí tím, že poskytnou informovaný a podepsaný písemný souhlas se screeningem a zařazením.
10. Účastníci mohou užívat protizánětlivé terapie, které nejsou zaměřeny na diabetes (např. nesalicylátové protizánětlivé terapie, nesalicylátové NSAID) a/nebo antihypertenziva nebo statiny.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

1. Pacienti s diabetes mellitus 1. typu, jak je definováno kritérii American Diabetes Association, nebo ketoacidózou v anamnéze, nebo pacienti jsou hodnoceni studijním týmem jako pacienti s možným diabetes mellitus 1. typu potvrzeným přítomností alespoň jedné z typických autoprotilátek (inzulin , GAD65, IA-2, ZnT8) A hladina C-peptidu v séru <0,7 ng/ml.
2. Pacienti byli léčeni jakýmikoli terapiemi specifickými pro jejich diabetes (jinými než těmi, které jsou uvedeny v kritériích pro zařazení) do 4 týdnů od screeningové návštěvy.
3. Pacienti byli léčeni inzulínem do 2 měsíců od screeningové návštěvy.
4. Pacienti se v současné době účastní nebo se účastnili jiné studie s hodnocenou sloučeninou nebo zařízením během předchozích 12 týdnů od podpisu informovaného souhlasu nebo nesouhlasí s tím, že se zdrží účasti v jakékoli jiné studii, když se účastní této studie.
5. Pacienti mají v anamnéze hypersenzitivitu nebo jakoukoli kontraindikaci k inhibitorům DPPIV, včetně saxagliptinu (Onglyza) nebo metforminu na základě štítků v USA.
6. Pacienti užívají léky na hubnutí (jako je orlistat, fentermin, Qsymia nebo Belviq) během předchozích 6 týdnů.

7. Ošetřující lékaři požadují, aby pacienti během studie užívali některý z těchto přípravků:

   makrolidová antibiotika, cisaprid, antiarytmika, steroidy, rifampicin, fenobarbital, fenytoin, sekobarbital, karbamazepin, norethindron, isoniazid. AZD9668 je metabolizován CYP3A4, 3A5 a 2B6. SAXA je metabolizován CYP3A4 a 3A5, což potenciálně vede k lékovým interakcím s hypotetickými nežádoucími účinky u pacientů užívajících výše uvedená činidla. AZD9668 také způsobuje slabou inhibici CYP2C9, a proto budou vyloučeni pacienti užívající flukonazol, amiodaron, fenofibrát, fluvoxamin, fenylbutazon, probenecid, sertralin, aby se předešlo hypotetickým nežádoucím účinkům v důsledku tohoto účinku.

8. Pacienti podstoupili větší chirurgický zákrok během 6 týdnů před podepsáním souhlasu nebo mají během studie naplánovaný jakýkoli typ nebo formu velkého chirurgického zákroku (podle uvážení lékaře).
9. Pacienti jsou na nebo pravděpodobně budou vyžadovat léčbu 14 po sobě jdoucích dnů nebo opakované cykly farmakologických dávek kortikosteroidů nebo jakéhokoli jiného imunomodulačního činidla. Například pacienti vyžadující chronické systémové kortikosteroidy (nezahrnuje topické nebo inhalační kortikosteroidy). Výjimkou jsou volně prodejná nesalicylátová NSAID.
10. Zařazení nebo historie zařazení do klinické studie léčiva nebo biologické terapie, která ovlivňuje imunitní systém během posledních 12 měsíců (např. systémová imunosupresivní farmakologie, imunosupresivní cytokiny, terapeutické imunomodulační protilátky, terapeutické imunomodulační fúzní proteiny a/nebo také návnady cytokinových receptorů jako jakákoli intervence a/nebo neintervence indukovaná imunodeficience).
11. Předchozí onemocnění koronárních tepen (definované jako infarkt myokardu, angina pectoris, bypass nebo angioplastika)
12. Předchozí arytmie (vylučuje předčasné tepy)
13. Předchozí srdeční selhání definované jako i) symptomatické NEBO ii) plicní edém, edém nohou nebo nízká ejekční frakce (<40 %)
14. Důkazy refrakterní chronické migrény (definované v ICHD-3 a Martelletti et al.).
15. Anamnéza přetrvávající bradykardie během posledního roku před screeningovou návštěvou (více než tři epizody srdeční frekvence < 60 tepů za minutu v kalendářním roce, které vyžadovaly hospitalizaci při každé z těchto příležitostí).
16. Leukopenie (<3000 leukocytů/mikrolitr), neutropenie (1500 neutrofilů/mikrolitr), lymfopenie (<800 lymfocytů/mikrolitr) nebo trombocytopenie (<125000 krevních destiček/mikrolitr). jakékoli jiné klinicky významné abnormální hematologické hodnoty.
17. Pozitivita na HIV, aktivní CMV, chlamydie, jakýkoli důkaz závažné mykotické infekce, aktivní HSV1 a/nebo HSV2 (stanoveno jako pozitivita IgM o 2 směrodatné odchylky vyšší než nejvyšší hodnota referenčního rozmezí testu), hepatitidu B nebo C při screeningu. Menší kožní plíseň nebo menší kandidóza nejsou kritériem pro zařazení do studie ani pro vyloučení z léčby. S výjimkou HIV v anamnéze, hepatitidy B a C, by se do této studie mohli zařadit také úspěšně léčení jedinci bez onemocnění (> 6 měsíců mezi časem potvrzení úspěšné léčby a časem screeningu).
18. Ošetřující lékař od pacientů vyžaduje, aby nadále užívali jakékoli léky uvedené v zařazení č. 2, které přímo ovlivňují metabolismus glukózy, jako jsou, ale bez omezení, thiazolidindiony, pramlintid nebo amylin.
19. Očkování jakoukoli formou živého vakcínového produktu během posledních 3 měsíců před zahájením podávání studijní látky.
20. Jakékoli chronické onemocnění, které by podle názoru zkoušejících ovlivnilo bezpečnost pacienta a/nebo integritu výsledku studie. To nezahrnuje dyslipidemii, pacienty léčené statiny nebo antihypertenzí nebo pacienty s dobře kontrolovanou hypo- nebo hypertyreózou
21. Jakékoli jiné onemocnění nebo porucha vyžadující chronickou farmakoterapii kromě léčené hypotyreózy (T4 a TSH by měly být v normálním referenčním rozmezí upraveném podle věku), celiakie nebo nekomplikované lipidémie udržované statiny.
22. Důkaz jaterní dysfunkce s ALT nebo AST > 1,5násobkem horní hranice normy.
23. Důkaz renální insuficience, jak je indikováno kreatininem v krvi > 2násobkem horní hranice normy při výchozím screeningu NEBO eGFR < 45 ml/min. NEBO Minulá anamnéza nebo současné klinické známky selhání ledvin nebo nízké clearance kreatininu při screeningu.
24. Ženy, které jsou těhotné v době screeningu nebo nejsou ochotny odložit těhotenství během období studie.
25. Kojící ženy.
26. Špatná dostupnost žil pro 3hodinové OGTT a hyperinzulinemicko-euglykemické clampové procedury.
27. Následující terapie nemohou být podávány, když pacienti podstupují léčbu podle tohoto protokolu: i) radiační terapie; ii) chemoterapie; iii) kortikosteroidy (s výjimkou velmi krátkých cyklů topických nebo inhalačních); iv) látky používané k léčbě poruchy pozornosti a hyperaktivity (ADHD); v) rifampicin nebo fenytoin; vi) jiné imunomodulační terapie proteinovými, částicovými nebo buněčnými vakcínami. Pokud jsou tyto terapie nezbytné pro léčbu jiných stavů, bude účast v této studii ukončena.
28. Stav, který narušuje schopnost přesně stanovit glykovaný HbA1c. Příklady zahrnují: Genetické varianty (např. rys HbS, rys HbC), zvýšený fetální hemoglobin (HbF) a chemicky modifikované deriváty hemoglobinu (např. karbamylovaný Hb u pacientů s renálním selháním); Jakýkoli stav, který zkracuje přežití erytrocytů nebo snižuje střední věk erytrocytů (např. zotavení z akutní ztráty krve, hemolytická anémie); Anémie z nedostatku železa, substituční terapie železa
29. Subjekty, které nemohou tolerovat alespoň 1000 mg denně metforminu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním do doby posledního zavádění, budou vyloučeny z další účasti.
30. Subjekty, které nevykazují hladinu glykovaného HbA1c <=8,5 do konce zaváděcího období.