Gyulladáscsökkentő kis gyógyszeres kiegészítő terápia 2-es típusú cukorbetegség esetén

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

1. Olyan 21-75 éves betegek, akik megfelelnek az American Diabetes Association 2-es típusú diabetes mellitus (T2D) standard kritériumainak.

2. Az alanyok jelenleg metformint szednek (legalább 1000 mg naponta) a szűrővizsgálat előtt legalább 4 hétig, önmagában vagy a következő cukorbetegség gyógyszerekkel vagy kombinációkkal kombinálva:

   1. DPPIV-gátló (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
   2. Szulfonilurea (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
   3. GLP1 agonista (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
   4. Szulfonilurea (bármilyen dózisszint/gyakoriság) + GLP1 agonista (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
   5. Meglitinid (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
   6. SGLT2 inhibitor (bármilyen dózisszint/gyakoriság)
3. A betegek testtömeg-indexének (BMI) legalább 27 kg/m2-nek kell lennie.
4. A betegek glikált HbA1c-értéke 7,3-11,0 között van a jogosultsági szűrés során, majd <=8,5 az utolsó bejáratáskor.
5. Hajlandóság a jelenlegi cukorbetegség-terápiák (a 2. mellékletben felsorolt) metforminnal és szaxagliptinnel történő helyettesítésére, valamint a metformin adagjának módosítására a befutási időszakban.
6. Az alanyok megfelelő immunkompetenciát mutatnak a vírusantigénekkel szembeni immunreaktivitás alapján (CEF Pool Assay) a szűrés időpontjában in vitro.
7. A fogamzóképes korú résztvevőknek bele kell állapodniuk a fogamzásgátlás hatékony formájának gyakorlásába, amely magában foglalhatja a következők bármelyikét: barrier módszer, orális fogamzásgátlás vagy műtét. Ezeket az intézkedéseket a vizsgálat során végig fenn kell tartani.
8. Az alanyoknak jó perifériás vénás hozzáféréssel kell rendelkezniük a hiperinzulinemiás-euglikémiás szorítókapcshoz és a 3 órás kezeléshez. OGTT eljárások.
9. A betegek megértik a vizsgálati eljárásokat, a rendelkezésre álló alternatív kezeléseket, a vizsgálatban rejlő kockázatokat, és önként vállalják a részvételt azzal, hogy tájékozott és aláírt írásos beleegyezést adnak a szűréshez és a felvételhez.
10. A résztvevők olyan gyulladáscsökkentő terápiákban részesülhetnek, amelyek nem a cukorbetegségre fókuszálnak (pl. nem szalicilát gyulladáscsökkentő terápiák, nem szalicilát NSAID-ok) és/vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerek vagy sztatinok.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

1. Az American Diabetes Association kritériumai szerint meghatározott 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy a kórelőzményben szereplő ketoacidózisban szenvedő betegeknél a vizsgálati csoport úgy ítéli meg, hogy a betegeknél a tipikus autoantitestek (inzulin) legalább egyikének jelenlétével igazolható az 1-es típusú diabetes mellitus. , GAD65, IA-2, ZnT8) ÉS a szérum C-peptid szintje <0,7 ng/ml.
2. A betegeket a cukorbetegségükre jellemző bármely terápiával kezelték (a felvételi kritériumok között felsoroltakon kívül) a szűrővizsgálatot követő 4 héten belül.
3. A betegeket a szűrővizsgálatot követő 2 hónapon belül inzulinnal kezelték.
4. A betegek jelenleg egy másik vizsgálatban vesznek részt vagy vettek részt egy vizsgálati vegyülettel vagy eszközzel a beleegyező nyilatkozat aláírását követő 12 héten belül, vagy nem vállalják, hogy tartózkodnak más vizsgálatban való részvételtől, amíg ebben a vizsgálatban részt vesznek.
5. A betegek anamnézisében túlérzékenység vagy bármilyen ellenjavallat szerepel a DPPIV-gátlókkal szemben, beleértve a szaxagliptint (Onglyza) vagy a metformint az Egyesült Államok címkéi alapján.
6. A betegek súlycsökkentő gyógyszert (például orlisztátot, fentermint, Qsymia-t vagy Belviq-et) szednek az előző 6 hétben.

7. A kezelőorvosok kötelesek a betegeknek az alábbi szerek bármelyikét szedni a vizsgálat során:

   makrolid antibiotikumok, ciszaprid, aritmiás szerek, szteroidok, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, szekobarbitál, karbamazepin, noretindron, izoniazid. Az AZD9668-at a CYP3A4, 3A5 és 2B6 metabolizálja. A SAXA-t a CYP3A4 és a 3A5 metabolizálja, ami potenciálisan gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokhoz vezethet hipotetikus mellékhatásokkal a fenti szereket szedő betegeknél. Ezenkívül az AZD9668 a CYP2C9 gyenge gátlását okozza, ezért a flukonazolt, amiodaront, fenofibrátot, fluvoxamint, fenilbutazont, probenecidet, szertralint szedő betegek szintén kizárásra kerülnek, hogy elkerüljék az e hatásból eredő feltételezett nemkívánatos eseményeket.

8. A betegek a beleegyezés aláírását megelőző 6 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy bármilyen típusú vagy formájú nagy műtétet terveznek a vizsgálat során (az orvos döntése alapján).
9. A betegek 14 egymást követő napon át vagy ismételt farmakológiai dózisú kortikoszteroid vagy bármely más immunmoduláló szer kezelésben részesülnek, vagy valószínűleg szükségük lesz rájuk. Például krónikus szisztémás kortikoszteroidokat igénylő betegek (nem tartoznak bele a helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok). Ez alól kivételt képeznek a vény nélkül kapható, nem szalicilát NSAID-k.
10. Az elmúlt 12 hónapban az immunrendszert befolyásoló gyógyszeres vagy biológiai terápiás klinikai vizsgálatban való részvétel vagy beiratkozás (pl. szisztémás immunszuppresszív farmakológiai szerek, immunszuppresszív citokinek, terápiás immunmoduláló antitestek, terápiás immunmoduláló fúziós fehérjék és/vagy citokinreceptor csali) mint bármely beavatkozás és/vagy nem-beavatkozás által kiváltott immunhiány).
11. Korábbi szívkoszorúér-betegség (definíció szerint miokardiális infarktus, angina, bypass műtét vagy angioplasztika)
12. Korábbi szívritmuszavar (kivéve a korai szívveréseket)
13. Korábbi szívelégtelenség definíciója: i) tüneti VAGY ii) tüdőödéma, lábödéma vagy alacsony ejekciós frakció (<40%)
14. A refrakter krónikus migrén bizonyítéka (az ICHD-3 és Martelletti et al. meghatározása).
15. Perzisztáló bradycardia a kórtörténetben a szűrővizsgálatot megelőző utolsó egy évben (egy naptári évben több mint három olyan epizód, amikor a pulzusszám <60 ütés/perc volt, és ezek mindegyike kórházi kezelést igényelt).
16. Leukopenia (<3000 leukocita/mikroliter), neutropenia (1500 neutrofil/mikroliter), limfopenia (<800 limfocita/mikroliter) vagy thrombocytopenia (<125000 thrombocyta/mikroliter). bármely más klinikailag jelentős kóros hematológiai érték.
17. HIV-pozitivitás, aktív CMV, chlamydia, súlyos gombás fertőzés bármely bizonyítéka, aktív HSV1 és/vagy HSV2 (a teszt referenciatartomány legmagasabb értékénél 2 szórásnyi IgM-pozitivitásként meghatározva), hepatitis B vagy C, a szűrés során. Kisebb bőrgomba vagy kisebb candidiasis nem képezi a beiratkozás vagy a kezelés kizárási feltételét. Ezen túlmenően, a HIV-kórelőzmény kivételével a hepatitis B és C, sikeresen kezelt, betegségtől mentes egyének (>6 hónap a sikeres kezelés megerősítése és a szűrés között) jogosultak ebbe a vizsgálatba.
18. A kezelőorvos köteles a betegeknek továbbra is szedni a 2. számú mellékletben felsorolt, a glükóz metabolizmusát közvetlenül befolyásoló gyógyszereket, például, de nem kizárólagosan, a tiazolidindionokat, a pramlintidet vagy az amilint.
19. Vakcinázás bármilyen élő vakcina termékkel a vizsgálati szer beadásának megkezdése előtti utolsó 3 hónapban.
20. Minden olyan krónikus betegség, amely a vizsgálók véleménye szerint befolyásolná a beteg biztonságát és/vagy a vizsgálati eredmény integritását. Nem tartoznak ide a diszlipidémia, a statin- vagy magas vérnyomás elleni kezelésben szenvedő betegek, illetve a jól kontrollált hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek
21. Bármilyen más betegség vagy rendellenesség, amely krónikus gyógyszeres kezelést igényel, kivéve a kezelt hypothyreosis (T4 és TSH az életkorhoz igazított normál referenciatartományon belül kell lennie), cöliákia vagy sztatin-fenntartott, szövődménymentes lipidémia.
22. Májműködési zavarra utaló jel, ahol az ALT vagy AST a normálérték felső határának 1,5-szerese.
23. Veseelégtelenségre utaló jel, a vér kreatininszintje a normál felső határának több mint kétszerese a kiindulási szűréskor VAGY az eGFR < 45 ml/perc. VAGY veseelégtelenség múltbeli vagy jelenlegi klinikai bizonyítéka vagy alacsony kreatinin-clearance a szűréskor.
24. Nők, akik terhesek a szűrés idején, vagy nem hajlandók elhalasztani a terhességet a vizsgálati időszak alatt.
25. Szoptató nők.
26. Rossz hozzáférés a vénákhoz a 3 órás OGTT és a hiperinzulinémiás-euglikémiás clamp eljárásokhoz.
27. A következő terápiák nem adhatók, amíg a betegek e protokoll szerint kezelik: i) sugárterápia; ii) kemoterápia; iii) kortikoszteroidok (kivéve a nagyon rövid helyi vagy inhalációs kezelési ciklusokat); iv) figyelemhiányos és hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) kezelésére használt szerek; v) rifampicin vagy fenitoin; vi) egyéb fehérje-, részecske- vagy sejtvakcinás immunmodulációs terápiák. Ha ezek a terápiák elengedhetetlenek más állapotok kezeléséhez, a vizsgálatban való részvételt megszüntetjük.
28. Olyan állapot, amely megzavarja a glikált HbA1c pontos meghatározását. Példák: Genetikai változatok (pl. HbS tulajdonság, HbC tulajdonság), emelkedett magzati hemoglobin (HbF) és a hemoglobin kémiailag módosított származékai (pl. karbamilált Hb veseelégtelenségben szenvedő betegeknél); Minden olyan állapot, amely lerövidíti a vörösvértestek túlélését vagy csökkenti a vörösvértestek átlagos életkorát (pl. akut vérveszteségből való felépülés, hemolitikus anémia); Vashiányos vérszegénység, vaspótló kezelés
29. Azok az alanyok, akik a végső befutás időpontjáig nem tolerálnak legalább napi 1000 mg azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású metformint, kizárásra kerülnek a további részvételből.
30. Azok az alanyok, akiknél a glikált HbA1c szintje nem <=8,5 a befutási időszak végére.