Antiinflammatorisk tilleggsterapi for småmedisiner for type 2-diabetes

INKLUSJONSKRITERIER

1. Pasienter 21-75 år inklusive som oppfyller American Diabetes Associations standardkriterier for type 2 diabetes mellitus (T2D).

2. Forsøkspersonene bruker for øyeblikket metformin (minst 1000 mg per dag) i en minimumsperiode på 4 uker før screeningbesøk alene, eller i kombinasjon med noen av følgende diabetesmedisiner eller kombinasjoner:

   1. DPPIV-hemmer (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
   2. Sulfonylurea (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
   3. GLP1-agonist (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
   4. Sulfonylurea (hvilket som helst dosenivå/-frekvens) + GLP1-agonist (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
   5. Meglitinid (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
   6. SGLT2-hemmer (hvilket som helst dosenivå/-frekvens)
3. Pasienter må ha en kropp-til-masseindeks (BMI) større enn eller lik 27 kg/m2.
4. Pasienter viser glykert HbA1c mellom 7,3-11,0 under kvalifikasjonsscreening og deretter <=8,5 ved siste innkjøringsbesøk.
5. Vilje til å erstatte gjeldende diabetesbehandlinger (oppført i inklusjon 2) med metformin og saksagliptin og til å justere metformindosen under innkjøringsperioden.
6. Forsøkspersonene har tilstrekkelig immunkompetanse vurdert ved immunreaktivitet mot virale antigener (CEF Pool Assay) in vitro på tidspunktet for screening.
7. Deltakere i fertil alder må godta å praktisere en effektiv form for prevensjon som kan omfatte ett av følgende: barrieremetode, oral prevensjon eller kirurgi. Disse tiltakene må opprettholdes gjennom hele studiet.
8. Forsøkspersonene må ha god perifer venøs tilgang for den hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmen og 3-t. OGTT-prosedyrer.
9. Pasienter forstår studieprosedyrene, tilgjengelige alternative behandlinger, risikoer involvert i studien, og samtykker frivillig til å delta ved å gi informert og signert skriftlig samtykke for screening og påmelding.
10. Deltakerne kan gå på antiinflammatoriske terapier som ikke er diabetesfokuserte (f. ikke-salisylat antiinflammatoriske terapier, ikke-salisylat NSAIDs) og/eller antihypertensive medikamenter eller statiner.

UTSLUTTELSESKRITERIER

1. Pasienter med type 1 diabetes mellitus som definert av American Diabetes Association-kriteriene eller en historie med ketoacidose, eller pasientene vurderes av studieteamet til å ha bekreftet type 1 diabetes mellitus med tilstedeværelsen av minst ett av de typiske autoantistoffene (insulin) , GAD65, IA-2, ZnT8) OG et serum C-peptidnivå på <0,7 ng/ml.
2. Pasienter har blitt behandlet med alle terapier som er spesifikke for deres diabetes (annet enn de som er oppført i inklusjonskriteriene) innen 4 uker etter screeningbesøket.
3. Pasienter har blitt behandlet med insulin innen 2 måneder etter screeningbesøket.
4. Pasienter deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en annen studie med en undersøkelsesforbindelse eller enhet innen de siste 12 ukene etter signering av det informerte samtykket eller godtar ikke å avstå fra å delta i noen annen studie mens de deltar i denne studien.
5. Pasienter har en historie med overfølsomhet eller kontraindikasjoner for DPPIV-hemmere, inkludert saksagliptin (Onglyza), eller metformin basert på etikettene i USA.
6. Pasienter går på vekttapsmedisiner (som orlistat, fentermin, Qsymia eller Belviq) i løpet av de siste 6 ukene.

7. Pasienter er pålagt av behandlende leger å forbli på ett av disse midlene under forsøket:

   makrolidantibiotika, cisaprid, antiarytmika, steroider, rifampicin, fenobarbital, fenytoin, sekobarbital, karbamazepin, noretindron, isoniazid. AZD9668 metaboliseres av CYP3A4, 3A5 og 2B6. SAXA metaboliseres av CYP3A4 og 3A5, noe som potensielt kan føre til legemiddelinteraksjoner med hypotetiske bivirkninger hos pasienter på de ovennevnte midlene. AZD9668 forårsaker også svak hemming av CYP2C9, og derfor vil pasienter på flukonazol, amiodaron, fenofibrat, fluvoksamin, fenylbutazon, probenecid, sertralin også bli ekskludert for å unngå de hypotetiske uønskede hendelsene på grunn av denne effekten.

8. Pasienter har gjennomgått større operasjoner i løpet av de 6 ukene før de signerer samtykke eller har planlagt en hvilken som helst type eller form for større operasjon i løpet av studien (etter legens skjønn).
9. Pasienter er på eller vil sannsynligvis trenge behandling med 14 påfølgende dager eller gjentatte kurer med farmakologiske doser av kortikosteroider eller andre immunmodulerende midler. For eksempel pasienter som trenger kroniske systemiske kortikosteroider (inkluderer ikke topikale eller inhalerte kortikosteroider). Unntak er reseptfrie ikke-salisylat-NSAIDs.
10. Registrering eller historie med påmelding til et legemiddel eller klinisk studie med biologisk terapi som har påvirket immunsystemet i løpet av de siste 12 månedene (f.eks. systemiske immunsuppressive farmakologier, immunsuppressive cytokiner, terapeutiske immunmodulerende antistoffer, terapeutiske immunmodulerende fusjonsproteiner og/eller cytokin-reseptor-dekoykin-reseptorer som enhver intervensjon og/eller ikke-intervensjon indusert immunsvikt).
11. Tidligere koronarsykdom (definert som hjerteinfarkt, angina, bypass-operasjon eller angioplastikk)
12. Tidligere historie med arytmi (ekskluderer premature slag)
13. Tidligere hjertesviktshistorie definert som i) symptomatisk ELLER ii) lungeødem, leggødem eller lav ejeksjonsfraksjon (<40 %)
14. Bevis på refraktær kronisk migrene (definert i ICHD-3 og Martelletti et al.).
15. Anamnese med vedvarende bradykardi i løpet av det siste året før screeningbesøk (mer enn tre episoder i løpet av et kalenderår med hjertefrekvens <60 slag per minutt som krevde sykehusinnleggelse ved hver av disse anledningene).
16. Leukopeni (<3000 leukocytter/mikroliter), nøytropeni (1500 nøytrofiler/mikroliter), lymfopeni (<800 lymfocytter/mikroliter), eller trombocytopeni (<125000 blodplater/mikroliter). enhver annen klinisk relevant unormal hematologisk verdi.
17. Positivitet for HIV, aktiv CMV, klamydia, alle tegn på alvorlig soppinfeksjon, aktiv HSV1 og/eller HSV2 (bestemt som IgM-positivitet på 2 standardavvik høyere enn den høyeste verdien av testreferanseområdet), hepatitt B eller C, ved screening. Mindre hudsopp eller mindre candidiasis er ikke et påmeldings- eller eksklusjonskriterium for behandling. Med unntak av HIV-historien, vil hepatitt B og C, vellykket behandlede, sykdomsfrie individer (> 6 måneder mellom tidspunkt for vellykket behandlingsbekreftelse og tidspunkt for screening) også være kvalifisert for registrering i denne studien.
18. Pasienter er pålagt av behandlende lege å forbli på alle medisiner oppført i inklusjon #2 som direkte påvirker glukosemetabolismen som, men ikke begrenset til, tiazolidindioner, pramlintid eller amylin.
19. Vaksinasjon med alle former for levende vaksineprodukt innen de siste 3 månedene før oppstart av administrering av studiemiddel.
20. Enhver kronisk sykdom som etter etterforskernes mening vil påvirke pasientens sikkerhet og/eller integriteten til studieresultatet. Dette inkluderer ikke dyslipidemi, pasienter på statin- eller antihypertensjonsbehandling, eller pasienter med godt kontrollert hypo- eller hypertyreose
21. Enhver annen sykdom eller lidelse som krever kronisk medikamentell behandling bortsett fra behandlet hypotyreose (T4 og TSH bør være innenfor det normale referanseområdet justert for alder), cøliaki eller statinopprettholdt, ukomplisert lipidemi.
22. Tegn på leverdysfunksjon, med ALAT eller AST > 1,5 ganger øvre normalgrense.
23. Bevis på nyresvikt som indikert ved blodkreatinin på > 2 ganger øvre normalgrense ved baseline screening ELLER en eGFR < 45 ml/min. ELLER En tidligere historie eller nåværende kliniske bevis på nyresvikt eller lav kreatininclearance ved screening.
24. Kvinner som er gravide på tidspunktet for screening eller uvillige til å utsette graviditeten i løpet av studieperioden.
25. Ammende kvinner.
26. Dårlig tilgjengelighet til vener for 3-timers OGTT og hyperinsulinemisk-euglykemisk klemmeprosedyrer.
27. Følgende terapier kan ikke administreres mens pasienter gjennomgår behandling i henhold til denne protokollen: i) strålebehandling; ii) kjemoterapi; iii) kortikosteroider (bortsett fra svært korte kurer med topikal eller inhalert); iv) midler som brukes til å behandle oppmerksomhetssvikt og hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD); v) rifampicin eller fenytoin; vi) andre immunmodulerende terapier for protein, partikkel eller cellevaksine. Hvis disse terapiene er avgjørende for behandling av andre tilstander, vil deltakelse i denne studien bli avsluttet.
28. En tilstand som forstyrrer evnen til nøyaktig å bestemme glykert HbA1c. Eksempler inkluderer: Genetiske varianter (f.eks. HbS-trekk, HbC-trekk), forhøyet føtalt hemoglobin (HbF) og kjemisk modifiserte derivater av hemoglobin (f.eks. karbamylert Hb hos pasienter med nyresvikt); Enhver tilstand som forkorter erytrocyttoverlevelse eller reduserer gjennomsnittlig erytrocyttalder (f.eks. restitusjon etter akutt blodtap, hemolytisk anemi); Jernmangelanemi, jernerstatningsterapi
29. Pasienter som ikke kan tolerere minst 1000 mg daglig metformin med umiddelbar eller forlenget frigivelse innen siste innkjøring vil bli ekskludert fra videre deltakelse.
30. Personer som ikke viser et glykert HbA1c-nivå <=8,5 ved slutten av innkjøringsperioden.