Antiinflammatorisk tilläggsterapi för små läkemedel för typ 2-diabetes

INKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter 21-75 år inklusive som uppfyller American Diabetes Associations standardkriterier för typ 2-diabetes mellitus (T2D).

2. Försökspersoner är för närvarande på metformin (minst 1000 mg per dag) under en period på minst 4 veckor före screeningbesök enbart, eller i kombination med någon av följande diabetesmediciner eller kombinationer:

   1. DPPIV-hämmare (valfri dosnivå/frekvens)
   2. Sulfonylurea (valfri dosnivå/frekvens)
   3. GLP1-agonist (valfri dosnivå/frekvens)
   4. Sulfonylurea (valfri dosnivå/frekvens) + GLP1-agonist (valfri dosnivå/frekvens)
   5. Meglitinid (valfri dosnivå/frekvens)
   6. SGLT2-hämmare (valfri dosnivå/frekvens)
3. Patienter måste ha ett body-to-mass index (BMI) som är större än eller lika med 27 kg/m2.
4. Patienter uppvisar glykerat HbA1c mellan 7,3-11,0 under behörighetsprövningen och sedan <=8,5 vid sista inkörningsbesöket.
5. Vilja att ersätta nuvarande diabetesbehandlingar (anges i inklusions 2) med metformin och saxagliptin och att justera metformindosen under inkörningsperioden.
6. Försökspersoner uppvisar adekvat immunkompetens bedömd genom immunreaktivitet mot virala antigener (CEF Pool Assay) in vitro vid tidpunkten för screening.
7. Deltagare i fertil ålder måste gå med på att utöva en effektiv form av preventivmedel som kan inkludera något av följande: barriärmetod, oral preventivmetod eller kirurgi. Dessa åtgärder måste upprätthållas under hela studien.
8. Försökspersonerna måste ha god perifer venös åtkomst för hyperinsulinemisk-euglykemisk klämma och 3-timmars. OGTT-procedurer.
9. Patienterna förstår studieprocedurerna, tillgängliga alternativa behandlingar, riskerna med studien och går frivilligt med på att delta genom att ge informerat och undertecknat skriftligt samtycke för screening och registrering.
10. Deltagarna kan vara på antiinflammatoriska behandlingar som inte är diabetesfokuserade (t.ex. icke-salicylat antiinflammatoriska terapier, icke-salicylat NSAID) och/eller antihypertensiva läkemedel eller statiner.

EXKLUSIONS KRITERIER

1. Patienter med typ 1-diabetes mellitus enligt definitionen av American Diabetes Associations kriterier eller en historia av ketoacidos, eller så bedöms patienterna av studieteamet som eventuellt ha typ 1-diabetes mellitus bekräftad med närvaron av minst en av de typiska autoantikropparna (insulin) , GAD65, IA-2, ZnT8) OCH en serum-C-peptidnivå på <0,7 ng/ml.
2. Patienter har behandlats med någon terapi som är specifik för deras diabetes (andra än de som anges i inklusionskriterierna) inom 4 veckor efter screeningbesöket.
3. Patienterna har behandlats med insulin inom 2 månader efter screeningbesöket.
4. Patienter deltar för närvarande i eller har deltagit i en annan studie med en undersökningssubstans eller enhet inom de senaste 12 veckorna efter att de undertecknade det informerade samtycket eller samtycker inte till att avstå från att delta i någon annan studie medan de deltar i denna studie.
5. Patienter har en historia av överkänslighet eller någon kontraindikation mot DPPIV-hämmare, inklusive saxagliptin (Onglyza) eller metformin baserat på etiketter i USA.
6. Patienterna går på en viktminskningsmedicin (som orlistat, fentermin, Qsymia eller Belviq) inom de senaste 6 veckorna.

7. Patienter måste av behandlande läkare stanna kvar på något av dessa medel under prövningen:

   makrolidantibiotika, cisaprid, antiarytmika, steroider, rifampicin, fenobarbital, fenytoin, sekobarbital, karbamazepin, noretindron, isoniazid. AZD9668 metaboliseras av CYP3A4, 3A5 och 2B6. SAXA metaboliseras av CYP3A4 och 3A5, vilket kan leda till läkemedelsinteraktioner med hypotetiska biverkningar hos patienter på ovanstående medel. Dessutom orsakar AZD9668 svag hämning av CYP2C9 och därför kommer patienter på flukonazol, amiodaron, fenofibrat, fluvoxamin, fenylbutazon, probenecid, sertralin också att uteslutas för att undvika de hypotetiska biverkningarna på grund av denna effekt.

8. Patienter har genomgått en större operation inom 6 veckor före undertecknandet av samtycke eller har någon typ eller form av större operation planerad under studien (efter läkarens bedömning).
9. Patienter är på eller kommer sannolikt att behöva behandling med 14 dagar i följd eller upprepade kurer med farmakologiska doser av kortikosteroider eller något annat immunmodulerande medel. Till exempel patienter som behöver kroniska systemiska kortikosteroider (inkluderar inte topikala eller inhalerade kortikosteroider). Undantag är receptfria icke-salicylat-NSAIDs.
10. Inskrivning eller anamnes på inskrivning i en klinisk prövning av läkemedel eller biologisk terapi som påverkar immunsystemet under de senaste 12 månaderna (t.ex. systemiska immunsuppressiva farmakologier, immunsuppressiva cytokiner, terapeutiska immunmodulerande antikroppar, terapeutiska immunmodulerande fusionsproteiner och/eller cytokiner som receptordecoyskin som alla ingrepp och/eller icke-interventionsinducerade immunbrister).
11. Tidigare kranskärlssjukdom (definierad som hjärtinfarkt, angina, bypasskirurgi eller angioplastik)
12. Tidigare historia av arytmi (exkluderar för tidiga slag)
13. Tidigare hjärtsviktshistoria definierat som i) symptomatisk ELLER ii) lungödem, benödem eller låg ejektionsfraktion (<40 %)
14. Bevis på refraktär kronisk migrän (definierad i ICHD-3 och Martelletti et al.).
15. Historik av ihållande bradykardi under det senaste året innan screeningbesök (mer än tre episoder under ett kalenderår med en hjärtfrekvens <60 slag per minut som krävde sjukhusvistelse vid vart och ett av dessa tillfällen).
16. Leukopeni (<3000 leukocyter/mikroliter), neutropeni (1500 neutrofiler/mikroliter), lymfopeni (<800 lymfocyter/mikroliter) eller trombocytopeni (<125000 blodplättar/mikroliter). något annat kliniskt relevant onormalt hematologiskt värde.
17. Positivitet för HIV, aktiv CMV, klamydia, alla tecken på allvarlig svampinfektion, aktiv HSV1 och/eller HSV2 (bestäms som IgM-positivitet på 2 standardavvikelser högre än det högsta värdet i testreferensintervallet), hepatit B eller C, vid screening. Mindre hudsvamp eller mindre candidiasis är inte ett kriterium för inskrivning eller uteslutning av behandling. Med undantag för hiv-historia skulle även framgångsrikt behandlade, sjukdomsfria individer (> 6 månader mellan tidpunkten för framgångsrik behandlingsbekräftelse och tidpunkt för screening) vara berättigade till att delta i denna studie, med undantag för hiv-historia.
18. Patienter måste av den behandlande läkaren stanna kvar på de mediciner som anges i inkludering #2 som direkt påverkar glukosmetabolismen såsom, men inte begränsat till, tiazolidindioner, pramlintid eller amylin.
19. Vaccination med någon form av levande vaccinprodukt under de senaste 3 månaderna innan administrering av studiemedel påbörjas.
20. Varje kronisk sjukdom som enligt utredarnas åsikt skulle påverka patientens säkerhet och/eller studieresultatets integritet. Detta inkluderar inte dyslipidemi, patienter på statin- eller antihypertonibehandling eller patienter med välkontrollerad hypo- eller hypertyreos
21. Alla andra sjukdomar eller störningar som kräver kronisk läkemedelsbehandling förutom behandlad hypotyreos (T4 och TSH bör ligga inom det normala referensintervallet justerat för ålder), celiaki eller statinupprätthållen, okomplicerad lipidemi.
22. Bevis på leverdysfunktion, med ALAT eller ASAT > 1,5 gånger den övre normalgränsen.
23. Bevis på njurinsufficiens som indikeras av blodkreatinin på > 2 gånger den övre normalgränsen vid baseline-screening ELLER en eGFR < 45 ml/min. ELLER En tidigare historia eller aktuella kliniska bevis på njursvikt eller lågt kreatininclearance vid screening.
24. Kvinnor som är gravida vid tidpunkten för screening eller ovilliga att skjuta upp graviditeten under studieperioden.
25. Ammande kvinnor.
26. Dålig åtkomst till vener för 3-timmars OGTT- och hyperinsulinemisk-euglykemiska klämprocedurer.
27. Följande terapier kan inte administreras medan patienter genomgår behandling enligt detta protokoll: i) strålbehandling; ii) kemoterapi; iii) kortikosteroider (förutom mycket korta kurer av topikala eller inhalerade); iv) medel som används för att behandla uppmärksamhetsbrist och hyperaktivitetsstörning (ADHD); v) rifampicin eller fenytoin; vi) andra immunmoduleringsterapier för protein, partikel eller cellvaccin. Om dessa terapier är nödvändiga för behandling av andra tillstånd, kommer deltagandet i denna studie att avslutas.
28. Ett tillstånd som stör förmågan att exakt bestämma glykerat HbA1c. Exempel inkluderar: Genetiska varianter (t.ex. HbS-egenskap, HbC-egenskap), förhöjt fetalt hemoglobin (HbF) och kemiskt modifierade derivat av hemoglobin (t.ex. karbamylerat Hb hos patienter med njursvikt); Alla tillstånd som förkortar erytrocyternas överlevnad eller minskar den genomsnittliga erytrocytåldern (t.ex. återhämtning från akut blodförlust, hemolytisk anemi); Järnbristanemi, järnersättningsterapi
29. Försökspersoner som inte kan tolerera minst 1000 mg dagligen av metformin med omedelbar eller förlängd frisättning vid tidpunkten för den slutliga inkörningen kommer att uteslutas från ytterligare deltagande.
30. Försökspersoner som inte uppvisar en glykerad HbA1c-nivå <=8,5 vid slutet av inkörningsperioden.