Terapia adjuvante anti-inflamatória com pequenas drogas para diabetes tipo 2

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Pacientes de 21 a 75 anos de idade, inclusive, que atendem aos critérios padrão da American Diabetes Association para diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

2. Os indivíduos estão atualmente tomando metformina (pelo menos 1.000 mg por dia) por um período mínimo de 4 semanas antes da consulta de triagem isoladamente ou em combinação com qualquer um dos seguintes medicamentos ou combinações para diabetes:

   1. Inibidor DPPIV (qualquer nível de dose/frequência)
   2. Sulfonilureia (qualquer dose/frequência)
   3. Agonista de GLP1 (qualquer nível de dose/frequência)
   4. Sulfonilureia (qualquer dose/frequência) + agonista de GLP1 (qualquer dose/frequência)
   5. Meglitinida (qualquer dose/frequência)
   6. Inibidor de SGLT2 (qualquer nível de dose/frequência)
3. Os pacientes devem ter um índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a 27 kg/m2.
4. Os pacientes apresentam HbA1c glicada entre 7,3-11,0 durante a triagem de elegibilidade e então <=8,5 na visita inicial.
5. Vontade de substituir as terapias atuais para diabetes (listadas na inclusão 2) por metformina e saxagliptina e ajustar a dose de metformina durante o período inicial.
6. Os indivíduos apresentam competência imunológica adequada conforme avaliado por imunorreatividade a antígenos virais (ensaio de pool de CEF) in vitro no momento da triagem.
7. As participantes em idade fértil devem concordar em praticar uma forma eficaz de controle de natalidade, que pode incluir qualquer um dos seguintes: método de barreira, contracepção oral ou cirurgia. Estas medidas devem ser mantidas durante todo o estudo.
8. Os indivíduos devem ter um bom acesso venoso periférico para o clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico e o teste de 3 horas. Procedimentos OGTT.
9. Os pacientes entendem os procedimentos do estudo, os tratamentos alternativos disponíveis, os riscos envolvidos no estudo e concordam voluntariamente em participar, dando consentimento informado e assinado por escrito para triagem e inscrição.
10. Os participantes podem estar em terapias anti-inflamatórias que não sejam focadas no diabetes (por exemplo, anti-inflamatórios não salicilatos, AINEs não salicilatos) e/ou medicamentos anti-hipertensivos ou estatinas.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 conforme definido pelos critérios da American Diabetes Association ou história de cetoacidose, ou os pacientes são avaliados pela equipe do estudo como possivelmente tendo diabetes mellitus tipo 1 confirmado com a presença de pelo menos um dos autoanticorpos típicos (insulina , GAD65, IA-2, ZnT8) E um nível sérico de peptídeo C <0,7 ng/mL.
2. Os pacientes foram tratados com quaisquer terapias específicas para diabetes (além das listadas nos critérios de inclusão) dentro de 4 semanas após a consulta de triagem.
3. Os pacientes foram tratados com insulina dentro de 2 meses da visita de triagem.
4. Os pacientes estão atualmente participando ou participaram de outro estudo com um composto ou dispositivo experimental nas 12 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado ou não concordam em abster-se de participar de qualquer outro estudo durante a participação neste estudo.
5. Os pacientes têm histórico de hipersensibilidade ou qualquer contra-indicação aos inibidores da DPPIV, incluindo saxagliptina (Onglyza) ou metformina com base nas bulas dos EUA.
6. Os pacientes estão tomando um medicamento para perda de peso (como orlistat, fentermina, Qsymia ou Belviq) nas 6 semanas anteriores.

7. Os médicos responsáveis ​​pelo tratamento exigem que os pacientes permaneçam em qualquer um destes agentes durante o estudo:

   antibióticos macrólidos, cisaprida, antiarrítmicos, esteroides, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, secobarbital, carbamazepina, noretindrona, isoniazida. AZD9668 é metabolizado por CYP3A4, 3A5 e 2B6. A SAXA é metabolizada pelo CYP3A4 e 3A5, levando potencialmente a interações medicamentosas com eventos adversos hipotéticos em pacientes com os agentes acima. Além disso, o AZD9668 causa inibição fraca do CYP2C9 e, portanto, pacientes em uso de fluconazol, amiodarona, fenofibrato, fluvoxamina, fenilbutazona, probenecida, sertralina também serão excluídos para evitar eventos adversos hipotéticos devidos a esse efeito.

8. Os pacientes foram submetidos a cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores à assinatura do consentimento ou têm qualquer tipo ou forma de cirurgia de grande porte planejada durante o estudo (a critério do médico).
9. Os pacientes estão recebendo ou provavelmente necessitarão de tratamento com 14 dias consecutivos ou ciclos repetidos de doses farmacológicas de corticosteróides ou qualquer outro agente imunomodulador. Por exemplo, pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos crônicos (não inclui corticosteroides tópicos ou inalatórios). As exceções são AINEs sem salicilato de venda livre.
10. Inscrição ou histórico de inscrição em um medicamento ou ensaio clínico de terapia biológica que afeta o sistema imunológico nos últimos 12 meses (por exemplo, farmacológicos imunossupressores sistêmicos, citocinas imunossupressoras, anticorpos imunomoduladores terapêuticos, proteínas de fusão imunomoduladoras terapêuticas e/ou iscas de receptores de citocinas, bem como como qualquer imunodeficiência induzida por intervenção e/ou não intervenção).
11. História prévia de doença arterial coronariana (definida como infarto do miocárdio, angina, cirurgia de bypass ou angioplastia)
12. História prévia de arritmia (exclui batimentos prematuros)
13. História prévia de insuficiência cardíaca definida como i) sintomática OU ii) edema pulmonar, edema nas pernas ou baixa fração de ejeção (<40%)
14. Evidência de enxaqueca crônica refratária (definida na ICHD-3 e Martelletti et al.).
15. História de bradicardia persistente no último ano antes da consulta de triagem (mais de três episódios em um ano civil de frequência cardíaca <60 batimentos por minuto que exigiu hospitalização em cada uma dessas ocasiões).
16. Leucopenia (<3.000 leucócitos/microlitro), neutropenia (1.500 neutrófilos/microlitro), linfopenia (<800 linfócitos/microlitro) ou trombocitopenia (<125.000 plaquetas/microlitro). qualquer outro valor hematológico anormal clinicamente relevante.
17. Positividade para HIV, CMV ativo, clamídia, qualquer evidência de infecção fúngica grave, HSV1 e/ou HSV2 ativo (determinado como positividade IgM de 2 desvios padrão acima do valor mais alto do intervalo de referência do teste), hepatite B ou C, na triagem. Fungo de pele menor ou candidíase menor não é um critério de inclusão ou exclusão de tratamento. Além disso, com exceção da história de HIV, hepatite B e C, indivíduos livres de doença tratados com sucesso (> 6 meses entre o momento da confirmação do tratamento bem-sucedido e o momento da triagem) seriam elegíveis para inscrição neste estudo.
18. O médico assistente exige que os pacientes continuem tomando quaisquer medicamentos listados na inclusão nº 2 que afetem diretamente o metabolismo da glicose, como, entre outros, tiazolidinedionas, pramlintide ou amilina.
19. Vacinação com qualquer forma de vacina viva nos últimos 3 meses antes do início da administração do agente do estudo.
20. Qualquer doença crônica que, na opinião dos investigadores, afetaria a segurança do paciente e/ou a integridade do resultado do estudo. Isso não inclui dislipidemia, pacientes em tratamento com estatina ou anti-hipertensivos ou pacientes com hipo ou hipertireoidismo bem controlado
21. Qualquer outra doença ou distúrbio que requeira terapia medicamentosa crônica, exceto hipotireoidismo tratado (T4 e TSH devem estar dentro da faixa de referência normal ajustada para idade), doença celíaca ou lipidemia não complicada mantida por estatina.
22. Evidência de disfunção hepática, com ALT ou AST > 1,5 vezes o limite superior da normalidade.
23. Evidência de insuficiência renal indicada por creatinina no sangue > 2 vezes o limite superior do normal na triagem basal OU eGFR < 45 mL/min. OU Uma história passada ou evidência clínica atual de insuficiência renal ou baixa depuração de creatinina na triagem.
24. Mulheres grávidas no momento da triagem ou que não desejam adiar a gravidez durante o período do estudo.
25. Mulheres lactantes.
26. Acessibilidade deficiente às veias para OGTT de 3 horas e procedimentos de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico.
27. As seguintes terapias não podem ser administradas enquanto os pacientes estiverem em tratamento neste protocolo: i) radioterapia; ii) quimioterapia; iii) corticosteróides (exceto para cursos muito curtos de uso tópico ou inalatório); iv) agentes usados ​​para tratar déficit de atenção e hiperatividade (TDAH); v) rifampicina ou fenitoína; vi) outras terapias de imunomodulação de vacinas de proteínas, partículas ou células. Se essas terapias forem essenciais para o tratamento de outras condições, a participação neste estudo será encerrada.
28. Uma condição que interfere na capacidade de determinar com precisão a HbA1c glicada. Os exemplos incluem: variantes genéticas (por exemplo, traço HbS, traço HbC), hemoglobina fetal elevada (HbF) e derivados quimicamente modificados da hemoglobina (por exemplo, Hb carbamilada em pacientes com insuficiência renal); Qualquer condição que encurte a sobrevida dos eritrócitos ou diminua a idade média dos eritrócitos (por exemplo, recuperação de perda aguda de sangue, anemia hemolítica); Anemia por deficiência de ferro, terapia de reposição de ferro
29. Os participantes que não tolerarem pelo menos 1.000 mg diários de metformina de liberação imediata ou prolongada no momento da avaliação final serão excluídos de outras participações.
30. Indivíduos que não exibem um nível de HbA1c glicada <=8,5 até o final do período inicial.