Anti-inflammatoire adjunctieve therapie met kleine medicijnen voor diabetes type 2

INSLUITINGSCRITERIA

1. Patiënten van 21 tot en met 75 jaar die voldoen aan de standaardcriteria van de American Diabetes Association voor diabetes mellitus type 2 (T2D).

2. Proefpersonen gebruiken momenteel metformine (minstens 1000 mg per dag) gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek, alleen of in combinatie met een van de volgende diabetesmedicatie of combinaties:

   1. DPPIV-remmer (elk dosisniveau/frequentie)
   2. Sulfonylureum (elk dosisniveau/frequentie)
   3. GLP1-agonist (elk dosisniveau/frequentie)
   4. Sulfonylureum (elk dosisniveau/frequentie) + GLP1-agonist (elk dosisniveau/frequentie)
   5. Meglitinide (elk dosisniveau/frequentie)
   6. SGLT2-remmer (elk dosisniveau/frequentie)
3. Patiënten moeten een body-to-mass index (BMI) hebben van meer dan of gelijk aan 27 kg/m2.
4. Patiënten vertonen geglyceerd HbA1c tussen 7,3-11,0 tijdens geschiktheidsscreening en vervolgens <=8,5 bij het laatste inloopbezoek.
5. Bereidheid om de huidige diabetestherapieën (vermeld in opname 2) te vervangen door metformine en saxagliptine en om de dosis metformine tijdens de inloopperiode aan te passen.
6. Proefpersonen vertonen voldoende immuuncompetentie zoals beoordeeld door immunoreactiviteit tegen virale antigenen (CEF Pool Assay) in vitro op het moment van screening.
7. Deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie toe te passen, die een van de volgende kan omvatten: barrièremethode, orale anticonceptie of chirurgie. Deze maatregelen moeten gedurende de hele studie worden gehandhaafd.
8. Proefpersonen moeten een goede perifere veneuze toegang hebben voor de hyperinsulinemische-euglycemische klem en de 3 uur. OGTT-procedures.
9. Patiënten begrijpen de onderzoeksprocedures, beschikbare alternatieve behandelingen, risico's die aan het onderzoek zijn verbonden, en gaan vrijwillig akkoord met deelname door geïnformeerde en ondertekende schriftelijke toestemming te geven voor screening en inschrijving.
10. Deelnemers kunnen ontstekingsremmende therapieën volgen die niet gericht zijn op diabetes (bijv. niet-salicylaat anti-inflammatoire therapieën, niet-salicylaat NSAID's) en/of antihypertensiva of statines.

UITSLUITINGSCRITERIA

1. Patiënten met diabetes mellitus type 1 zoals gedefinieerd door de criteria van de American Diabetes Association of een voorgeschiedenis van ketoacidose, of de patiënten worden door het onderzoeksteam beoordeeld als mogelijk diabetes mellitus type 1, bevestigd met de aanwezigheid van ten minste één van de typische auto-antilichamen (insuline , GAD65, IA-2, ZnT8) EN een serum C-peptide-niveau van <0,7 ng/mL.
2. Patiënten zijn binnen 4 weken na het screeningsbezoek behandeld met therapieën die specifiek zijn voor hun diabetes (anders dan die vermeld in de inclusiecriteria).
3. Patiënten zijn binnen 2 maanden na het screeningsbezoek met insuline behandeld.
4. Patiënten nemen momenteel deel aan of hebben deelgenomen aan een ander onderzoek met een onderzoeksmiddel of hulpmiddel binnen de voorafgaande 12 weken na ondertekening van de geïnformeerde toestemming of stemmen er niet mee in af te zien van deelname aan enig ander onderzoek tijdens deelname aan dit onderzoek.
5. Patiënten hebben een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of een contra-indicatie voor DPPIV-remmers, waaronder saxagliptine (Onglyza), of metformine op basis van de labels van de VS.
6. Patiënten gebruiken binnen de voorafgaande 6 weken medicijnen voor gewichtsverlies (zoals orlistat, fentermine, Qsymia of Belviq).

7. De behandelende artsen verplichten de patiënten om tijdens het onderzoek een van deze middelen te blijven gebruiken:

   macrolide-antibiotica, cisapride, antiaritmica, steroïden, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, secobarbital, carbamazepine, norethindron, isoniazide. AZD9668 wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, 3A5 en 2B6. SAXA wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en 3A5, wat mogelijk kan leiden tot geneesmiddelinteracties met hypothetische bijwerkingen bij patiënten die bovengenoemde middelen gebruiken. Ook veroorzaakt AZD9668 een zwakke remming van CYP2C9 en daarom zullen patiënten die fluconazol, amiodaron, fenofibraat, fluvoxamine, fenylbutazon, probenecide, sertraline gebruiken ook worden uitgesloten om de hypothetische bijwerkingen als gevolg van dit effect te vermijden.

8. Patiënten hebben een grote operatie ondergaan binnen de 6 weken voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming of hebben een of andere vorm van grote operatie gepland tijdens het onderzoek (naar goeddunken van de arts).
9. Patiënten worden behandeld of hebben waarschijnlijk een behandeling nodig met 14 opeenvolgende dagen of herhaalde kuren met farmacologische doses corticosteroïden of een ander immunomodulerend middel. Bijvoorbeeld patiënten die chronische systemische corticosteroïden nodig hebben (exclusief lokale of inhalatiecorticosteroïden). Uitzonderingen zijn vrij verkrijgbare non-salicylaat NSAID's.
10. Inschrijving of voorgeschiedenis van deelname aan een klinische studie met geneesmiddelen of biologische therapie die het immuunsysteem beïnvloedt in de afgelopen 12 maanden (bijv. zoals elke door interventie en/of niet-interventie geïnduceerde immunodeficiëntie).
11. Voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (gedefinieerd als myocardinfarct, angina pectoris, bypassoperatie of angioplastiek)
12. Voorgeschiedenis van aritmie (exclusief premature slagen)
13. Voorgeschiedenis van hartfalen gedefinieerd als i) symptomatisch OF ii) longoedeem, beenoedeem of lage ejectiefractie (<40%)
14. Bewijs van refractaire chronische migraine (gedefinieerd in ICHD-3 en Martelletti et al.).
15. Voorgeschiedenis van aanhoudende bradycardie in het afgelopen jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (meer dan drie episodes in een kalenderjaar met een hartslag van <60 slagen per minuut waarvoor ziekenhuisopname nodig was bij elk van deze gelegenheden).
16. Leukopenie (<3000 leukocyten/microliter), neutropenie (1500 neutrofielen/microliter), lymfopenie (<800 lymfocyten/microliter) of trombocytopenie (<125000 bloedplaatjes/microliter). elke andere klinisch relevante abnormale hematologische waarde.
17. Positiviteit voor HIV, actieve CMV, chlamydia, enig bewijs van ernstige schimmelinfectie, actieve HSV1 en/of HSV2 (bepaald als IgM-positiviteit van 2 standaarddeviaties hoger dan de hoogste waarde van het testreferentiebereik), hepatitis B of C, bij screening. Kleine huidschimmel of lichte candidiasis is geen criterium voor inschrijving of uitsluiting van behandeling. Ook, met uitzondering van HIV-geschiedenis, hepatitis B en C, zouden met succes behandelde, ziektevrije personen (> 6 maanden tussen het moment van succesvolle bevestiging van de behandeling en het moment van screening) in aanmerking komen voor deelname aan deze studie.
18. Patiënten moeten door de behandelende arts alle medicijnen blijven gebruiken die worden vermeld in inclusie #2 die rechtstreeks van invloed zijn op het glucosemetabolisme, zoals, maar niet beperkt tot, thiazolidinedionen, pramlintide of amyline.
19. Vaccinatie met elke vorm van levend vaccinproduct binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan de start van de toediening van het studiemiddel.
20. Elke chronische ziekte die naar de mening van de onderzoekers de veiligheid van de patiënt en/of de integriteit van de onderzoeksresultaten zou aantasten. Dit geldt niet voor dyslipidemie, patiënten die een statine- of antihypertensiebehandeling ondergaan, of patiënten met goed gecontroleerde hypo- of hyperthyreoïdie.
21. Elke andere ziekte of stoornis die een chronische medicamenteuze behandeling vereist, behalve behandelde hypothyreoïdie (T4 en TSH moeten binnen het normale referentiebereik liggen, aangepast aan de leeftijd), coeliakie of door statines onderhouden, ongecompliceerde lipidemie.
22. Bewijs van leverdisfunctie, met ALAT of ASAT> 1,5 keer de bovengrens van normaal.
23. Bewijs van nierinsufficiëntie zoals aangegeven door bloedcreatinine van > 2 keer de bovengrens van normaal bij baseline screening OF een eGFR < 45 ml/min. OF Een verleden of huidig ​​klinisch bewijs van nierfalen of lage creatinineklaring bij screening.
24. Vrouwen die zwanger zijn op het moment van screening of niet bereid zijn zwangerschap uit te stellen tijdens de onderzoeksperiode.
25. Vrouwen die melk produceren.
26. Slechte toegang tot aderen voor de 3 uur durende OGTT en hyperinsulinemische-euglycemische klemprocedures.
27. De volgende therapieën kunnen niet worden toegediend terwijl patiënten volgens dit protocol worden behandeld: i) bestralingstherapie; ii) chemotherapie; iii) corticosteroïden (behalve voor zeer korte kuren lokaal of geïnhaleerd); iv) middelen die worden gebruikt om aandachtstekortstoornis en hyperactiviteitsstoornis (ADHD) te behandelen; v) rifampicine of fenytoïne; vi) andere immunomodulatietherapieën met eiwit-, deeltjes- of celvaccins. Als deze therapieën essentieel zijn voor de behandeling van andere aandoeningen, wordt deelname aan dit onderzoek stopgezet.
28. Een aandoening die het vermogen verstoort om geglyceerd HbA1c nauwkeurig te bepalen. Voorbeelden zijn: Genetische varianten (bijv. HbS-eigenschap, HbC-kenmerk), verhoogd foetaal hemoglobine (HbF) en chemisch gemodificeerde derivaten van hemoglobine (bijv. gecarbamyleerd Hb bij patiënten met nierfalen); Elke aandoening die de overleving van erytrocyten verkort of de gemiddelde leeftijd van erytrocyten verlaagt (bijv. Herstel van acuut bloedverlies, hemolytische anemie); Bloedarmoede door ijzertekort, ijzersubstitutietherapie
29. Proefpersonen die niet dagelijks ten minste 1000 mg metformine met onmiddellijke of verlengde afgifte kunnen verdragen op het moment van de laatste inloopperiode, worden uitgesloten van verdere deelname.
30. Proefpersonen die aan het einde van de inloopperiode geen geglyceerd HbA1c-niveau <=8,5 vertonen.