Terapia adyuvante antiinflamatoria con medicamentos pequeños para la diabetes tipo 2

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Pacientes de 21 a 75 años inclusive que cumplan con los criterios estándar de la Asociación Estadounidense de Diabetes para la diabetes mellitus tipo 2 (T2D).

2. Los sujetos actualmente toman metformina (al menos 1000 mg por día) durante un período mínimo de 4 semanas antes de la visita de selección sola o en combinación con cualquiera de los siguientes medicamentos para la diabetes o combinaciones:

   1. Inhibidor DPPIV (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
   2. Sulfonilurea (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
   3. Agonista de GLP1 (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
   4. Sulfonilurea (cualquier nivel de dosis/frecuencia) + agonista de GLP1 (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
   5. Meglitinida (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
   6. Inhibidor de SGLT2 (cualquier nivel de dosis/frecuencia)
3. Los pacientes deben tener un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 27 kg/m2.
4. Los pacientes presentan HbA1c glucosilada entre 7,3 y 11,0 durante la selección de elegibilidad y luego <= 8.5 en la visita de preparación final.
5. Voluntad de reemplazar las terapias actuales para la diabetes (enumeradas en la inclusión 2) con metformina y saxagliptina y de ajustar la dosis de metformina durante el período de preinclusión.
6. Los sujetos presentan una competencia inmunológica adecuada evaluada por inmunorreactividad a antígenos virales (ensayo de CEF Pool) in vitro en el momento de la selección.
7. Los participantes en edad fértil deben aceptar practicar una forma efectiva de control de la natalidad que puede incluir cualquiera de los siguientes: método de barrera, anticonceptivo oral o cirugía. Estas medidas deben mantenerse durante todo el estudio.
8. Los sujetos deben tener un buen acceso venoso periférico para la pinza hiperinsulinémica-euglucémica y la de 3 horas. Procedimientos de la OGTT.
9. Los pacientes comprenden los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles, los riesgos involucrados en el estudio y aceptan participar voluntariamente al dar su consentimiento informado y firmado por escrito para la selección y la inscripción.
10. Los participantes pueden recibir terapias antiinflamatorias que no estén enfocadas en la diabetes (p. terapias antiinflamatorias sin salicilatos, AINE sin salicilatos) y/o medicamentos antihipertensivos o estatinas.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 según la definición de los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes o antecedentes de cetoacidosis, o los pacientes son evaluados por el equipo del estudio como posiblemente con diabetes mellitus tipo 1 confirmada con la presencia de al menos uno de los autoanticuerpos típicos (insulina , GAD65, IA-2, ZnT8) Y un nivel de péptido C en suero de <0,7 ng/mL.
2. Los pacientes han sido tratados con cualquier terapia específica para su diabetes (aparte de las enumeradas en los criterios de inclusión) dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección.
3. Los pacientes han sido tratados con insulina dentro de los 2 meses posteriores a la visita de selección.
4. Los pacientes participan actualmente o han participado en otro estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado o no aceptan abstenerse de participar en ningún otro estudio mientras participan en este estudio.
5. Los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad o cualquier contraindicación a los inhibidores de la DPPIV, incluida la saxagliptina (Onglyza) o la metformina según las etiquetas de los EE. UU.
6. Los pacientes están tomando un medicamento para bajar de peso (como orlistat, fentermina, Qsymia o Belviq) en las 6 semanas anteriores.

7. Los médicos tratantes requieren que los pacientes permanezcan con cualquiera de estos agentes durante el ensayo:

   antibióticos macrólidos, cisaprida, antiarrítmicos, esteroides, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, secobarbital, carbamazepina, noretindrona, isoniazida. AZD9668 es metabolizado por CYP3A4, 3A5 y 2B6. SAXA es metabolizado por CYP3A4 y 3A5, lo que puede conducir a interacciones farmacológicas con eventos adversos hipotéticos en pacientes que toman los agentes anteriores. Además, AZD9668 causa una inhibición débil de CYP2C9 y, por lo tanto, los pacientes que toman fluconazol, amiodarona, fenofibrato, fluvoxamina, fenilbutazona, probenecid, sertralina, también serán excluidos para evitar hipotéticos eventos adversos debido a este efecto.

8. Los pacientes se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la firma del consentimiento o tienen algún tipo o forma de cirugía mayor planeada durante el estudio (a discreción del médico).
9. Los pacientes reciben o es probable que requieran tratamiento con 14 días consecutivos o cursos repetidos de dosis farmacológicas de corticosteroides o cualquier otro agente inmunomodulador. Por ejemplo, pacientes que requieren corticosteroides sistémicos crónicos (no incluye corticosteroides tópicos o inhalados). Las excepciones son los AINE sin salicilatos de venta libre.
10. Inscripción o antecedentes de inscripción en un ensayo clínico de fármaco o terapia biológica que afecta el sistema inmunitario en los últimos 12 meses (p. ej., fármacos inmunosupresores sistémicos, citoquinas inmunosupresoras, anticuerpos inmunomoduladores terapéuticos, proteínas de fusión inmunomoduladoras terapéuticas y/o señuelos de receptores de citoquinas también como cualquier inmunodeficiencia inducida por intervención y/o no intervención).
11. Historia previa de enfermedad arterial coronaria (definida como infarto de miocardio, angina, cirugía de derivación o angioplastia)
12. Historia previa de arritmia (excluye latidos prematuros)
13. Historia previa de insuficiencia cardíaca definida como i) sintomática O ii) edema pulmonar, edema de la pierna o fracción de eyección baja (<40 %)
14. Evidencia de migraña crónica refractaria (definida en ICHD-3 y Martelletti et al.).
15. Antecedentes de bradicardia persistente en el último año antes de la visita de selección (más de tres episodios en un año calendario de frecuencia cardíaca <60 latidos por minuto que requirieron hospitalización en cada una de estas ocasiones).
16. Leucopenia (<3000 leucocitos/microlitro), neutropenia (1500 neutrófilos/microlitro), linfopenia (<800 linfocitos/microlitro) o trombocitopenia (<125000 plaquetas/microlitro). cualquier otro valor hematológico anormal clínicamente relevante.
17. Positividad para VIH, CMV activo, clamidia, cualquier evidencia de infección fúngica grave, HSV1 y/o HSV2 activo (determinado como positividad de IgM de 2 desviaciones estándar más altas que el valor más alto del rango de referencia de la prueba), hepatitis B o C, en la selección. Los hongos menores en la piel o la candidiasis menor no son un criterio de inclusión o exclusión del tratamiento. Además, con la excepción de antecedentes de VIH, hepatitis B y C, las personas libres de enfermedad tratadas con éxito (> 6 meses entre el momento de la confirmación del tratamiento exitoso y el momento de la selección) serían elegibles para la inscripción en este ensayo.
18. El médico tratante requiere que los pacientes sigan tomando cualquiera de los medicamentos enumerados en la inclusión n.° 2 que afectan directamente el metabolismo de la glucosa, como, entre otros, tiazolidinedionas, pramlintida o amilina.
19. Vacunación con cualquier forma de producto de vacuna viva en los últimos 3 meses antes del inicio de la administración del agente del estudio.
20. Cualquier enfermedad crónica que, en opinión de los investigadores, afectaría la seguridad del paciente y/o la integridad del resultado del estudio. No incluye dislipemias, pacientes en tratamiento con estatinas o antihipertensivos, ni pacientes con hipo o hipertiroidismo bien controlados.
21. Cualquier otra enfermedad o trastorno que requiera terapia farmacológica crónica, excepto el hipotiroidismo tratado (T4 y TSH deben estar dentro del rango de referencia normal ajustado por edad), enfermedad celíaca o lipidemia no complicada mantenida con estatinas.
22. Evidencia de disfunción hepática, con ALT o AST > 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
23. Evidencia de insuficiencia renal indicada por creatinina en sangre > 2 veces el límite superior de lo normal en la evaluación inicial O una TFGe < 45 ml/min. O Antecedentes o evidencia clínica actual de insuficiencia renal o bajo aclaramiento de creatinina en la selección.
24. Mujeres que están embarazadas en el momento de la selección o que no desean posponer el embarazo durante el período de estudio.
25. Las mujeres en período de lactancia.
26. Accesibilidad deficiente a las venas para la OGTT de 3 horas y los procedimientos de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico.
27. Las siguientes terapias no se pueden administrar mientras los pacientes están recibiendo tratamiento en este protocolo: i) radioterapia; ii) quimioterapia; iii) corticosteroides (excepto cursos muy cortos de uso tópico o inhalados); iv) agentes utilizados para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD); v) rifampicina o fenitoína; vi) otras terapias de inmunomodulación de vacunas de proteínas, partículas o células. Si estas terapias son esenciales para el tratamiento de otras afecciones, se cancelará la participación en este estudio.
28. Una condición que interfiere con la capacidad de determinar con precisión la HbA1c glucosilada. Los ejemplos incluyen: variantes genéticas (p. rasgo HbS, rasgo HbC), hemoglobina fetal elevada (HbF) y derivados modificados químicamente de la hemoglobina (p. Hb carbamilada en pacientes con insuficiencia renal); Cualquier condición que acorte la supervivencia de los eritrocitos o disminuya la edad media de los eritrocitos (p. ej., recuperación de una pérdida aguda de sangre, anemia hemolítica); Anemia por deficiencia de hierro, terapia de reemplazo de hierro
29. Los sujetos que no puedan tolerar al menos 1000 mg diarios de metformina de liberación inmediata o prolongada para el momento de la prueba final quedarán excluidos de participar más.
30. Sujetos que no presenten un nivel de HbA1c glicosilado <= 8,5 al final del período de preinclusión.