Entzündungshemmende Zusatztherapie mit kleinen Medikamenten für Typ-2-Diabetes

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Patienten im Alter von 21 bis einschließlich 75 Jahren, die die Standardkriterien der American Diabetes Association für Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) erfüllen.

2. Die Probanden erhalten derzeit Metformin (mindestens 1000 mg pro Tag) für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch allein oder in Kombination mit einem der folgenden Diabetes-Medikamente oder Kombinationen:

   1. DPPIV-Hemmer (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
   2. Sulfonylharnstoff (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
   3. GLP1-Agonist (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
   4. Sulfonylharnstoff (jede Dosisstufe/Häufigkeit) + GLP1-Agonist (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
   5. Meglitinid (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
   6. SGLT2-Hemmer (jede Dosisstufe/Häufigkeit)
3. Die Patienten müssen einen Body-to-Mass-Index (BMI) von mindestens 27 kg/m2 haben.
4. Die Patienten weisen ein glykiertes HbA1c zwischen 7,3 und 11,0 auf während der Berechtigungsüberprüfung und dann <=8,5 beim letzten Einlaufbesuch.
5. Bereitschaft, aktuelle Diabetestherapien (aufgeführt in Einschluss 2) durch Metformin und Saxagliptin zu ersetzen und die Metformin-Dosis während der Einlaufphase anzupassen.
6. Die Probanden weisen zum Zeitpunkt des Screenings eine angemessene Immunkompetenz auf, die anhand der Immunreaktivität gegenüber viralen Antigenen (CEF-Pool-Assay) in vitro beurteilt wurde.
7. Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine wirksame Form der Empfängnisverhütung zu praktizieren, die eine der folgenden umfassen kann: Barrieremethode, orale Kontrazeption oder Operation. Diese Maßnahmen müssen während der gesamten Studie beibehalten werden.
8. Die Probanden müssen einen guten peripheren venösen Zugang für die hyperinsulinämische-euglykämische Klemme und die 3-Std. OGTT-Verfahren.
9. Die Patienten verstehen die Studienverfahren, die verfügbaren alternativen Behandlungen und die mit der Studie verbundenen Risiken und stimmen freiwillig der Teilnahme zu, indem sie eine informierte und unterschriebene schriftliche Zustimmung zum Screening und zur Einschreibung geben.
10. Die Teilnehmer können entzündungshemmende Therapien erhalten, die nicht auf Diabetes ausgerichtet sind (z. entzündungshemmende Therapien ohne Salicylate, NSAIDs ohne Salicylate) und/oder blutdrucksenkende Medikamente oder Statine.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus gemäß den Kriterien der American Diabetes Association oder einer Ketoazidose in der Vorgeschichte, oder die Patienten werden vom Studienteam als möglicherweise Typ-1-Diabetes mellitus eingestuft, was durch das Vorhandensein von mindestens einem der typischen Autoantikörper (Insulin , GAD65, IA-2, ZnT8) UND einem Serum-C-Peptid-Spiegel von <0,7 ng/ml.
2. Die Patienten wurden innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch mit Diabetes-spezifischen Therapien behandelt (mit Ausnahme der in den Einschlusskriterien aufgeführten).
3. Die Patienten wurden innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening-Besuch mit Insulin behandelt.
4. Die Patienten nehmen derzeit an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb der letzten 12 Wochen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung teil oder haben daran teilgenommen oder stimmen nicht zu, während der Teilnahme an dieser Studie auf die Teilnahme an einer anderen Studie zu verzichten.
5. Patienten haben eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber DPPIV-Inhibitoren, einschließlich Saxagliptin (Onglyza) oder Metformin, basierend auf den Etiketten der USA.
6. Die Patienten nehmen innerhalb der letzten 6 Wochen ein Medikament zur Gewichtsreduktion (wie Orlistat, Phentermin, Qsymia oder Belviq) ein.

7. Die Patienten werden von den behandelnden Ärzten aufgefordert, während der Studie auf einem dieser Wirkstoffe zu bleiben:

   Makrolid-Antibiotika, Cisaprid, Antiarrhythmika, Steroide, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Secobarbital, Carbamazepin, Norethindron, Isoniazid. AZD9668 wird durch CYP3A4, 3A5 und 2B6 metabolisiert. SAXA wird durch CYP3A4 und 3A5 metabolisiert, was möglicherweise zu Arzneimittelwechselwirkungen mit hypothetischen unerwünschten Ereignissen bei Patienten führt, die die oben genannten Wirkstoffe einnehmen. Außerdem verursacht AZD9668 eine schwache Hemmung von CYP2C9, und daher werden Patienten unter Fluconazol, Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Phenylbutazon, Probenecid, Sertralin ebenfalls ausgeschlossen, um die hypothetischen Nebenwirkungen aufgrund dieser Wirkung zu vermeiden.

8. Die Patienten haben sich innerhalb von 6 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligung einer größeren Operation unterzogen oder es ist eine Art oder Form einer größeren Operation während der Studie geplant (nach Ermessen des Arztes).
9. Die Patienten erhalten oder benötigen wahrscheinlich eine Behandlung mit 14 aufeinanderfolgenden Tagen oder wiederholten Behandlungszyklen mit pharmakologischen Dosen von Kortikosteroiden oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen. Zum Beispiel Patienten, die chronische systemische Kortikosteroide benötigen (schließt keine topischen oder inhalativen Kortikosteroide ein). Ausnahmen sind rezeptfreie Nicht-Salicylat-NSAIDs.
10. Einschreibung oder Vorgeschichte der Einschreibung in eine klinische Studie mit Arzneimitteln oder biologischen Therapien, die das Immunsystem innerhalb der letzten 12 Monate beeinflusst (z wie jede Intervention und/oder Nicht-Intervention induzierte Immundefekte).
11. Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit (definiert als Myokardinfarkt, Angina pectoris, Bypass-Operation oder Angioplastie)
12. Arrhythmie in der Vorgeschichte (ohne vorzeitige Herzschläge)
13. Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, definiert als i) symptomatisch ODER ii) Lungenödem, Beinödem oder niedrige Ejektionsfraktion (<40 %)
14. Nachweis einer refraktären chronischen Migräne (definiert in ICHD-3 und Martelletti et al.).
15. Vorgeschichte einer anhaltenden Bradykardie innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening-Besuch (mehr als drei Episoden in einem Kalenderjahr mit einer Herzfrequenz < 60 Schlägen pro Minute, die bei jeder dieser Gelegenheiten einen Krankenhausaufenthalt erforderten).
16. Leukopenie (< 3.000 Leukozyten/Mikroliter), Neutropenie (1.500 Neutrophile/Mikroliter), Lymphopenie (< 800 Lymphozyten/Mikroliter) oder Thrombozytopenie (< 125.000 Blutplättchen/Mikroliter). jeder andere klinisch relevante abnormale hämatologische Wert.
17. Positivität für HIV, aktives CMV, Chlamydien, Anzeichen einer schweren Pilzinfektion, aktives HSV1 und/oder HSV2 (bestimmt als IgM-Positivität von 2 Standardabweichungen höher als der höchste Wert des Testreferenzbereichs), Hepatitis B oder C beim Screening. Geringfügiger Hautpilz oder geringfügige Candidiasis ist kein Aufnahme- oder Behandlungsausschlusskriterium. Mit Ausnahme der HIV-Vorgeschichte, Hepatitis B und C, wären auch erfolgreich behandelte, krankheitsfreie Personen (> 6 Monate zwischen dem Zeitpunkt der erfolgreichen Behandlungsbestätigung und dem Zeitpunkt des Screenings) für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
18. Die Patienten werden vom behandelnden Arzt aufgefordert, alle in Einschluss Nr. 2 aufgeführten Medikamente einzunehmen, die den Glukosestoffwechsel direkt beeinflussen, wie z. B., aber nicht beschränkt auf Thiazolidindione, Pramlintid oder Amylin.
19. Impfung mit einer beliebigen Form von Lebendimpfstoffprodukt innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Verabreichung des Studienmittels.
20. Jede chronische Krankheit, die nach Ansicht der Prüfärzte die Sicherheit des Patienten und/oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigen würde. Dies gilt nicht für Dyslipidämie, Patienten unter Statin- oder Antihypertoniebehandlung oder Patienten mit gut eingestellter Hypo- oder Hyperthyreose
21. Jede andere Krankheit oder Störung, die eine chronische medikamentöse Therapie erfordert, mit Ausnahme einer behandelten Hypothyreose (T4 und TSH sollten innerhalb des normalen Referenzbereichs liegen, angepasst an das Alter), Zöliakie oder Statin-erhaltener, unkomplizierter Lipidämie.
22. Anzeichen einer Leberfunktionsstörung mit ALT oder AST> 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts.
23. Anzeichen einer Niereninsuffizienz, angezeigt durch ein Blutkreatinin von > 2-mal der Obergrenze des Normalwerts beim Baseline-Screening ODER eine eGFR < 45 ml/min. ODER Eine Vorgeschichte oder aktuelle klinische Anzeichen von Nierenversagen oder niedriger Kreatinin-Clearance beim Screening.
24. Frauen, die zum Zeitpunkt des Screenings schwanger sind oder nicht bereit sind, eine Schwangerschaft während des Studienzeitraums aufzuschieben.
25. Stillende Frauen.
26. Schlechte Zugänglichkeit der Venen für den 3-stündigen oGTT und hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp-Verfahren.
27. Die folgenden Therapien können nicht verabreicht werden, während sich Patienten einer Behandlung nach diesem Protokoll unterziehen: i) Strahlentherapie; ii) Chemotherapie; iii) Kortikosteroide (außer bei sehr kurzen topischen oder inhalativen Zyklen); iv) Mittel zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS); v) Rifampicin oder Phenytoin; vi) andere Protein-, Partikel- oder Zellimpfstoff-Immunmodulationstherapien. Wenn diese Therapien für die Behandlung anderer Erkrankungen unerlässlich sind, wird die Teilnahme an dieser Studie beendet.
28. Ein Zustand, der die Fähigkeit zur genauen Bestimmung des glykierten HbA1c beeinträchtigt. Beispiele sind: Genetische Varianten (z. B. HbS-Merkmal, HbC-Merkmal), erhöhtes fötales Hämoglobin (HbF) und chemisch modifizierte Derivate von Hämoglobin (z. carbamyliertes Hb bei Patienten mit Nierenversagen); Jeder Zustand, der das Überleben der Erythrozyten verkürzt oder das mittlere Alter der Erythrozyten verringert (z. B. Erholung von akutem Blutverlust, hämolytische Anämie); Eisenmangelanämie, Eisenersatztherapie
29. Probanden, die zum Zeitpunkt des letzten Einlaufs nicht mindestens 1000 mg Metformin mit sofortiger oder verlängerter Freisetzung täglich vertragen, werden von der weiteren Teilnahme ausgeschlossen.
30. Probanden, die am Ende der Einlaufphase keinen glykierten HbA1c-Spiegel <= 8,5 aufweisen.