Thérapie d'appoint anti-inflammatoire à petits médicaments pour le diabète de type 2
Inhibition de l'élastase des neutrophiles comme traitement d'appoint pour améliorer les variables glucométaboliques chez les patients diabétiques de type 2 en surpoids et obèses résistants à l'insuline
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une résistance concomitante à l'insuline et un dysfonctionnement des cellules bêta pancréatiques. La prévalence de la maladie continue d'augmenter dans le monde et est actuellement estimée à plus de 385 millions de personnes touchées. Jusqu'à 1 personne sur 3 aux États-Unis pourrait avoir le diabète d'ici 2050 avec des conséquences économiques importantes. En 2014, 1 dollar sur 5 consacré aux soins de santé a été dépensé pour soutenir les soins aux patients, pour un coût total estimé > 245 milliards de dollars. Les personnes atteintes de DT2 en surpoids et insulino-résistantes (IR) manifestent une inflammation systémique chronique qui altère les cellules bêta et la sensibilité périphérique à l'insuline. Cette inflammation systémique est associée à un profil lipidique athérogène et prédispose les individus à un risque plus élevé de maladie micro- et macro-vasculaire, indépendamment d'une glycémie bien contrôlée. Bien qu'une variété d'approches pharmacologiques maintiennent le contrôle glycémique quotidien, il devient évident qu'il existe un besoin urgent d'identifier des thérapies complémentaires pour améliorer la sensibilité à l'insuline, la fonction des cellules bêta et l'HbA1c, car elles commencent à se détériorer de manière assez importante 5 ans après le traitement initial. Idéalement, ces thérapies adjuvantes devraient être bien tolérées, faciles à administrer, ne devraient pas favoriser l'hypoglycémie et devraient également atténuer l'inflammation systémique. Le rôle des neutrophiles dans le DT2 et l'inflammation métabolique représente une lacune importante dans les connaissances pour mieux comprendre l'inflammation dans le DT2 d'autant plus que les neutrophiles sont la population leucocytaire la plus abondante chez l'homme et constituent l'essentiel des leucocytes inflammatoires. De nouvelles preuves indiquent que les neutrophiles ainsi que l'élastase dérivée des neutrophiles constituent un lien important de l'inflammation associée au DT2. Cet essai offre une première opportunité de mieux comprendre le rôle des neutrophiles chez les diabétiques DT2. Nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de l'élastase neutrophile (NE) atténuera l'inflammation systémique chronique de fond chez les sujets en surpoids et obèses, IR T2D et que l'amélioration potentielle de la sensibilité à l'insuline et du contrôle du glucose pourrait simultanément faciliter le maintien fonctionnel et induire le sauvetage de la masse des cellules bêta pancréatiques. .
Pour tester l'hypothèse, nous proposons un essai clinique qui comprend les deux objectifs suivants :
Objectif 1 : tester si la thérapie d'appoint NEI administrée par voie orale chez les sujets obèses, IR T2D améliore la sensibilité à l'insuline, la glucorégulation et le contrôle glycémique. Le critère de jugement principal est l'amélioration de la sensibilité à l'insuline à 6 mois par rapport à l'état initial, évaluée par la méthode du clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Les critères d'évaluation secondaires comprendront : i) l'innocuité (taux et gravité des événements indésirables, y compris l'hypoglycémie) ; ii) variables de contrôle glycémique et métabolique ; iii) Évaluation de la masse fonctionnelle des cellules bêta (amélioration des taux de peptide C et de l'ASC de base du test de tolérance au glucose oral (OGTT), du taux de sécrétion d'insuline (ISR), de la masse corporelle et de la sensibilité à l'insuline corrigée de la graisse corporelle ; et iv) Modifications des variables inflammatoires . Les critères d'évaluation exploratoires comprendront l'amélioration de la trajectoire du peptide C (et de l'ASC du peptide C) de l'OGTT, la trajectoire de l'ISR et une diminution de la dose et de la fréquence des doses des médicaments de fond.
Objectif 2 : Informer les modifications de l'immunité innée et cellulaire conférées par les agents de l'étude d'essai en tant qu'approche mécaniste pour comprendre la base de l'efficacité potentielle. La preuve de la suppression de l'inflammation systémique sera examinée au cours de l'essai. Des modifications de l'expression génique des PBL et des neutrophiles peuvent fournir une signature du statut de répondeur par rapport au statut de non-répondeur et/ou de l'effet de la thérapie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Allegheny Health Network
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION
- Patients âgés de 21 à 75 ans inclus qui répondent aux critères standard de l'American Diabetes Association pour le diabète sucré de type 2 (DT2).
Les sujets sont actuellement sous metformine (au moins 1 000 mg par jour) pendant une période minimale de 4 semaines avant la visite de dépistage, seul ou en association avec l'un des médicaments ou combinaisons suivants contre le diabète :
- Inhibiteur de la DPPIV (toute dose/fréquence)
- Sulfonylurée (toute dose/fréquence)
- Agoniste du GLP1 (toute dose/fréquence)
- Sulfonylurée (toute dose/fréquence) + agoniste du GLP1 (toute dose/fréquence)
- Méglitinide (toute dose/fréquence)
- Inhibiteur du SGLT2 (toute dose/fréquence)
- Les patients doivent avoir un indice corps-masse (IMC) supérieur ou égal à 27 kg/m2.
- Les patients présentent une HbA1c glyquée entre 7,3 et 11,0 lors de la sélection d'éligibilité, puis <= 8,5 lors de la dernière visite de rodage.
- Volonté de remplacer les traitements actuels du diabète (énumérés dans l'inclusion 2) par la metformine et la saxagliptine et d'ajuster la dose de metformine pendant la période de rodage.
- Les sujets présentent une compétence immunitaire adéquate telle qu'évaluée par l'immunoréactivité aux antigènes viraux (CEF Pool Assay) in vitro au moment du dépistage.
- Les participants en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une forme efficace de contrôle des naissances qui peut inclure l'un des éléments suivants : méthode de barrière, contraception orale ou chirurgie. Ces mesures doivent être maintenues tout au long de l'étude.
- Les sujets doivent avoir un bon accès veineux périphérique pour le clamp hyperinsulinémique-euglycémique et les 3 heures. Procédures OGTT.
- Les patients comprennent les procédures de l'étude, les traitements alternatifs disponibles, les risques liés à l'étude et acceptent volontairement de participer en donnant un consentement écrit éclairé et signé pour le dépistage et l'inscription.
- Les participants peuvent suivre des thérapies anti-inflammatoires qui ne sont pas axées sur le diabète (par ex. anti-inflammatoires non salicylés, AINS non salicylés) et/ou antihypertenseurs ou statines.
CRITÈRE D'EXCLUSION
- Les patients atteints de diabète sucré de type 1 tel que défini par les critères de l'American Diabetes Association ou des antécédents d'acidocétose, ou les patients sont évalués par l'équipe de l'étude comme pouvant avoir un diabète sucré de type 1 confirmé par la présence d'au moins un des auto-anticorps typiques (insuline , GAD65, IA-2, ZnT8) ET un taux sérique de peptide C <0,7 ng/mL.
- Les patients ont été traités avec des thérapies spécifiques pour leur diabète (autres que celles énumérées dans les critères d'inclusion) dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage.
- Les patients ont été traités avec de l'insuline dans les 2 mois suivant la visite de dépistage.
- Les patients participent actuellement ou ont participé à une autre étude avec un composé ou dispositif expérimental dans les 12 semaines précédant la signature du consentement éclairé ou n'acceptent pas de s'abstenir de participer à toute autre étude tout en participant à cette étude.
- Les patients ont des antécédents d'hypersensibilité ou de toute contre-indication aux inhibiteurs de la DPPIV, y compris la saxagliptine (Onglyza) ou la metformine selon les étiquettes des États-Unis.
- Les patients prennent un médicament amaigrissant (tel que l'orlistat, la phentermine, Qsymia ou Belviq) au cours des 6 semaines précédentes.
Les patients sont tenus par les médecins traitants de rester sur l'un de ces agents pendant l'essai :
antibiotiques macrolides, cisapride, anti-arythmiques, stéroïdes, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, sécobarbital, carbamazépine, noréthindrone, isoniazide. AZD9668 est métabolisé par CYP3A4, 3A5 et 2B6. SAXA est métabolisé par les CYP3A4 et 3A5, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuses avec des événements indésirables hypothétiques chez les patients prenant les agents ci-dessus. De plus, l'AZD9668 provoque une faible inhibition du CYP2C9 et, par conséquent, les patients sous fluconazole, amiodarone, fénofibrate, fluvoxamine, phénylbutazone, probénécide, sertraline seront également exclus pour éviter les événements indésirables hypothétiques dus à cet effet.
- Les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant la signature du consentement ou ont tout type ou forme d'intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l'étude (à la discrétion du médecin).
- Les patients sont sous traitement ou sont susceptibles de nécessiter un traitement de 14 jours consécutifs ou de cycles répétés de doses pharmacologiques de corticostéroïdes ou de tout autre agent immunomodulateur. Par exemple, les patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques chroniques (n'inclut pas les corticostéroïdes topiques ou inhalés). Les exceptions sont les AINS sans salicylate en vente libre.
- Inscription ou antécédents d'inscription à un essai clinique de médicament ou de thérapie biologique qui affecte le système immunitaire au cours des 12 derniers mois (par exemple, pharmacologie immunosuppressive systémique, cytokines immunosuppressives, anticorps immunomodulateurs thérapeutiques, protéines de fusion immunomodulatrices thérapeutiques et/ou leurres récepteurs de cytokines également comme toute immunodéficience induite par intervention et/ou non intervention).
- Antécédents de maladie coronarienne (définie comme un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, un pontage ou une angioplastie)
- Antécédents d'arythmie (exclut les battements prématurés)
- Antécédents d'insuffisance cardiaque définie comme i) symptomatique OU ii) œdème pulmonaire, œdème des jambes ou faible fraction d'éjection (< 40 %)
- Preuve de migraine chronique réfractaire (définie dans ICHD-3 et Martelletti et al.).
- Antécédents de bradycardie persistante au cours de la dernière année précédant la visite de dépistage (plus de trois épisodes au cours d'une année civile d'une fréquence cardiaque <60 battements par minute nécessitant une hospitalisation à chacune de ces occasions).
- Leucopénie (<3000 leucocytes/microlitre), neutropénie (1500 neutrophiles/microlitre), lymphopénie (<800 lymphocytes/microlitre) ou thrombocytopénie (<125000 plaquettes/microlitre). toute autre valeur hématologique anormale cliniquement pertinente.
- Positivité pour le VIH, CMV actif, chlamydia, tout signe d'infection fongique grave, HSV1 et/ou HSV2 actif (déterminé comme une positivité IgM de 2 écarts-types supérieure à la valeur la plus élevée de la plage de référence du test), hépatite B ou C, lors du dépistage. Les champignons cutanés mineurs ou les candidoses mineures ne sont pas un critère d'inscription ou d'exclusion du traitement. De plus, à l'exception des antécédents de VIH, d'hépatite B et C, les personnes traitées avec succès et sans maladie (> 6 mois entre le moment de la confirmation du traitement réussi et le moment du dépistage) seraient éligibles pour l'inscription à cet essai.
- Les patients sont tenus par le médecin traitant de continuer à prendre tous les médicaments énumérés dans l'inclusion n ° 2 qui affectent directement le métabolisme du glucose, tels que, mais sans s'y limiter, les thiazolidinediones, le pramlintide ou l'amyline.
- Vaccination avec toute forme de produit de vaccin vivant au cours des 3 derniers mois précédant le début de l'administration de l'agent de l'étude.
- Toute maladie chronique qui, de l'avis des investigateurs, affecterait la sécurité du patient et/ou l'intégrité du résultat de l'étude. Cela n'inclut pas la dyslipidémie, les patients sous statine ou sous traitement antihypertenseur, ou les patients avec une hypo ou une hyperthyroïdie bien contrôlée.
- Toute autre maladie ou trouble nécessitant un traitement médicamenteux chronique, à l'exception de l'hypothyroïdie traitée (la T4 et la TSH doivent se situer dans la plage de référence normale ajustée en fonction de l'âge), de la maladie coeliaque ou de la lipidémie non compliquée maintenue par une statine.
- Preuve de dysfonctionnement hépatique, avec ALT ou AST> 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
- Preuve d'insuffisance rénale indiquée par une créatinine sanguine > 2 fois la limite supérieure de la normale lors du dépistage initial OU un DFGe < 45 mL/min. OU Des antécédents ou des preuves cliniques actuelles d'insuffisance rénale ou de faible clairance de la créatinine lors du dépistage.
- Femmes qui sont enceintes au moment du dépistage ou qui ne veulent pas différer la grossesse pendant la période d'étude.
- Femmes allaitantes.
- Mauvaise accessibilité aux veines pour les procédures d'OGTT de 3 heures et de clamp hyperinsulinémique-euglycémique.
- Les thérapies suivantes ne peuvent pas être administrées pendant que les patients suivent un traitement selon ce protocole : i) radiothérapie ; ii) chimiothérapie ; iii) corticostéroïdes (sauf pour les cures très courtes topiques ou inhalées) ; iv) les agents utilisés pour traiter le trouble déficitaire de l'attention et l'hyperactivité (TDAH) ; v) rifampicine ou phénytoïne ; vi) d'autres thérapies d'immunomodulation de vaccins protéiques, particulaires ou cellulaires. Si ces thérapies sont essentielles pour le traitement d'autres affections, la participation à cette étude sera résiliée.
- Une condition qui interfère avec la capacité de déterminer avec précision l'HbA1c glyquée. Les exemples incluent : Variantes génétiques (par ex. trait HbS, trait HbC), taux élevé d'hémoglobine fœtale (HbF) et dérivés chimiquement modifiés de l'hémoglobine (par ex. Hb carbamylée chez les insuffisants rénaux) ; Toute condition qui raccourcit la survie des érythrocytes ou diminue l'âge moyen des érythrocytes (par exemple, récupération après une perte de sang aiguë, anémie hémolytique); Anémie ferriprive, thérapie de remplacement du fer
- Les sujets qui ne peuvent pas tolérer au moins 1 000 mg par jour de metformine à libération immédiate ou prolongée au moment du rodage final seront exclus de toute participation ultérieure.
- Sujets qui ne présentent pas un taux d'HbA1c glyquée <= 8,5 à la fin de la période de rodage.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Comparateur placebo: Placebo
5 mg de saxagliptine, une fois par jour, avec de la metformine optimisée (après titration) (500-2 000 mg/jour) et un comprimé placebo de 60 mg deux fois par jour
|
drogue de fond
drogue de fond
Autres noms:
placebo pour AZD9668 à ajouter aux médicaments de fond
|
|
Expérimental: AZD9668
60 mg d'AZD9668 deux fois par jour en plus de 5 mg de saxagliptine, une fois par jour, avec de la metformine optimisée (après titrage) (500-2000 mg/jour)
|
drogue de fond
drogue de fond
Autres noms:
médicament d'étude
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Sensibilité à l'insuline à 6 mois de la ligne de base
Délai: 6 mois
|
Le critère de jugement principal est la sensibilité à l'insuline à 6 mois de la ligne de base, évaluée par la méthode du clamp hyperinsulinémique-euglycémique.
Ceci est calculé comme le M/LBM.
M/LBM = sensibilité à l'insuline du corps entier ajustée pour la masse corporelle maigre.
M/LBM est calculé comme l'élimination du glucose à l'état d'équilibre (en mL) par kilogramme de masse corporelle maigre divisée par les concentrations d'insuline à l'état d'équilibre (micro UI/mL).
|
6 mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Gravité de tous les événements indésirables, y compris l'hypoglycémie
Délai: 12 mois
|
Gravité de tous les événements indésirables, y compris l'hypoglycémie, basée sur le score de gravité des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 (0-4).
Des scores plus élevés indiquent une sévérité pire.
|
12 mois
|
|
Gravité des effets indésirables connus de l'AZD9668
Délai: 12 mois
|
Score d'attribution des AE aux AE connus de l'AZD9668 selon une échelle d'attribution de 0 à 4.
L'échelle est définie comme suit : Score 0 = Non lié ; Score 1 = L'EI n'est probablement pas lié ; Score 2=L'EI a une possibilité raisonnable d'être apparenté ; Score 3 = L'EI est probablement lié ; Score 4=L'EI est clairement lié
|
12 mois
|
|
Gravité des EI connus de la saxagliptine
Délai: 12 mois
|
Score d'attribution des EI aux EI connus de la saxagliptine selon une échelle d'attribution de 0 à 4.
L'échelle est définie comme suit : Score 0 = Non lié ; Score 1 = L'EI n'est probablement pas lié ; Score 2=L'EI a une possibilité raisonnable d'être apparenté ; Score 3 = L'EI est probablement lié ; Score 4=L'EI est clairement lié
|
12 mois
|
|
Gravité des effets indésirables connus de la metformine
Délai: 12 mois
|
Score d'attribution des EI aux EI connus de la metformine selon une échelle d'attribution de 0 à 4.
L'échelle est définie comme suit : Score 0 = Non lié ; Score 1 = L'EI n'est probablement pas lié ; Score 2=L'EI a une possibilité raisonnable d'être apparenté ; Score 3 = L'EI est probablement lié ; Score 4=L'EI est clairement lié
|
12 mois
|
|
Changement des niveaux d'HbA1c glyquée par rapport à la ligne de base
Délai: 12 mois
|
Différence de la valeur de l'HbA1c à la fin de l'étude (12 mois) par rapport à la valeur initiale (temps 0)
|
12 mois
|
|
Modification de l'OGTT par rapport à la référence
Délai: 12 mois
|
La différence de l'aire calculée sous la courbe du test OGTT de 2 heures (AUC est la valeur de l'aire sous la courbe de concentration de glucose en fonction du temps) à 12 mois moins l'AUC au départ (temps zéro).
Cette AUC est calculée comme la concentration de glucose en fonction de la courbe du temps et les unités de rapport sont mcg*dL/heure.
La règle du trapèze a été appliquée à la courbe pour obtenir l'AUC.
|
12 mois
|
|
Modification de l'indice insulinogénique dérivé de l'OGTT à l'aide du peptide C
Délai: 12 mois
|
Le changement par rapport à la ligne de base à 12 mois où l'indice insulinogénique = rapport de la concentration de peptide C à jeun (ng/mL)/glycémie à jeun (ng/mL) au moment du test HGPO.
|
12 mois
|
|
Changement par rapport à la ligne de base des niveaux sériques des marqueurs inflammatoires
Délai: 12 mois
|
Les taux sériques font référence à la concentration dans le sérum de chacun des analytes dans le test multi-analyte (Luminex) en termes de pg/mL en fonction de l'analyte mesuré.
Nous rapportons la différence de ces valeurs entre 12 mois et la ligne de base.
|
12 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nick Giannoukakis, Ph.D., Allegheny Health Network
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles du métabolisme du glucose
- Maladies métaboliques
- Maladies du système endocrinien
- Diabète sucré
- Hyperinsulinisme
- Diabète sucré, Type 2
- Résistance à l'insuline
- Agents hypoglycémiants
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Inhibiteurs de protéase
- Incrétines
- Inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV
- Metformine
- Saxagliptine
Autres numéros d'identification d'étude
- RC-6059
- 1UH3TR001372-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- Protocole d'étude
- Plan d'analyse statistique (PAS)
- Formulaire de consentement éclairé (ICF)
- Rapport d'étude clinique (CSR)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .