Terapia wspomagająca małym lekiem przeciwzapalnym dla cukrzycy typu 2

KRYTERIA PRZYJĘCIA

1. Pacjenci w wieku 21-75 lat włącznie, którzy spełniają standardowe kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego dla cukrzycy typu 2 (T2D).

2. Pacjenci przyjmują obecnie metforminę (co najmniej 1000 mg dziennie) przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową samodzielnie lub w połączeniu z którymkolwiek z następujących leków przeciwcukrzycowych lub kombinacji:

   1. Inhibitor DPPIV (dowolny poziom dawki/częstotliwość)
   2. Sulfonylomocznik (dowolny poziom dawki/częstotliwość)
   3. Agonista GLP1 (dowolny poziom dawki/częstość)
   4. Sulfonylomocznik (dowolny poziom dawki/częstość) + agonista GLP1 (dowolny poziom dawki/częstość)
   5. Meglitynid (dowolny poziom dawki/częstotliwość)
   6. Inhibitor SGLT2 (dowolny poziom dawki/częstotliwość)
3. Pacjenci muszą mieć wskaźnik masy ciała do masy ciała (BMI) większy lub równy 27 kg/m2.
4. Pacjenci wykazują glikowaną HbA1c między 7,3-11,0 podczas badania kwalifikacyjnego, a następnie <=8,5 podczas ostatniej wizyty wstępnej.
5. Chęć zastąpienia obecnych terapii przeciwcukrzycowych (wymienionych w załączeniu 2) metforminą i saksagliptyną oraz dostosowania dawki metforminy w okresie wstępnym.
6. Osoby badane wykazują odpowiednią zdolność immunologiczną ocenianą na podstawie immunoreaktywności na antygeny wirusowe (test puli CEF) in vitro w czasie badania przesiewowego.
7. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, która może obejmować jedną z następujących metod: metodę mechaniczną, doustną antykoncepcję lub zabieg chirurgiczny. Środki te muszą być utrzymane przez cały okres badania.
8. Osoby badane muszą mieć dobry dostęp do żył obwodowych dla klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej i 3-godzinnej. procedury OGTT.
9. Pacjenci rozumieją procedury badania, dostępne alternatywne metody leczenia, ryzyko związane z badaniem i dobrowolnie zgadzają się na udział poprzez wyrażenie świadomej i podpisanej pisemnej zgody na badanie przesiewowe i włączenie do badania.
10. Uczestnicy mogą być na terapiach przeciwzapalnych, które nie są skoncentrowane na cukrzycy (np. niesalicylanowe terapie przeciwzapalne, niesalicylanowe NLPZ) i/lub leki przeciwnadciśnieniowe lub statyny.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Pacjenci z cukrzycą typu 1 zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego lub kwasicą ketonową w wywiadzie, lub pacjenci są oceniani przez zespół badawczy jako prawdopodobnie chorzy na cukrzycę typu 1 potwierdzoną obecnością co najmniej jednego z typowych autoprzeciwciał (insulina , GAD65, IA-2, ZnT8) ORAZ poziom peptydu C w surowicy <0,7 ng/ml.
2. Pacjenci byli leczeni dowolnymi terapiami specyficznymi dla ich cukrzycy (innymi niż te wymienione w kryteriach włączenia) w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej.
3. Pacjenci byli leczeni insuliną w ciągu 2 miesięcy od wizyty przesiewowej.
4. Pacjenci obecnie uczestniczą lub brali udział w innym badaniu z badanym związkiem lub urządzeniem w ciągu ostatnich 12 tygodni od podpisania świadomej zgody lub nie zgadzają się na powstrzymanie się od udziału w jakimkolwiek innym badaniu podczas udziału w tym badaniu.
5. Pacjenci mają historię nadwrażliwości lub jakiekolwiek przeciwwskazania do inhibitorów DPPIV, w tym saksagliptyny (Onglyza) lub metforminy na podstawie etykiet z USA.
6. Pacjenci przyjmują leki odchudzające (takie jak orlistat, fentermina, Qsymia lub Belviq) w ciągu ostatnich 6 tygodni.

7. Pacjenci są zobowiązani przez lekarzy prowadzących do pozostania na jednym z tych leków podczas badania:

   antybiotyki makrolidowe, cyzapryd, leki przeciwarytmiczne, steroidy, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, sekobarbital, karbamazepina, noretyndron, izoniazyd. AZD9668 jest metabolizowany przez CYP3A4, 3A5 i 2B6. SAXA jest metabolizowana przez CYP3A4 i 3A5, co potencjalnie prowadzi do interakcji lek-lek z hipotetycznymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących powyższe środki. Ponadto AZD9668 powoduje słabe hamowanie CYP2C9 i dlatego pacjenci przyjmujący flukonazol, amiodaron, fenofibrat, fluwoksaminę, fenylobutazon, probenecyd, sertralinę również zostaną wykluczeni, aby uniknąć hipotetycznych działań niepożądanych związanych z tym działaniem.

8. Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 6 tygodni przed podpisaniem zgody lub mają zaplanowany jakikolwiek rodzaj lub formę poważnej operacji podczas badania (według uznania lekarza).
9. Pacjenci są w trakcie lub prawdopodobnie będą wymagać leczenia 14 kolejnych dni lub powtarzanych cykli farmakologicznych dawek kortykosteroidów lub innych leków immunomodulujących. Na przykład pacjenci wymagający przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (nie obejmuje miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów). Wyjątkiem są dostępne bez recepty NLPZ bez salicylanów.
10. Rejestracja lub historia rejestracji w badaniu klinicznym dotyczącym leku lub terapii biologicznej, które wpływają na układ odpornościowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy (np. ogólnoustrojowe środki farmakologiczne immunosupresyjne, cytokiny immunosupresyjne, terapeutyczne przeciwciała immunomodulujące, terapeutyczne immunomodulujące białka fuzyjne i/lub wabiki receptora cytokin, a także jak każda interwencja i/lub niedobory odporności wywołane nieinterwencją).
11. Wcześniejsza historia choroby wieńcowej (zdefiniowanej jako zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, operacja pomostowania lub angioplastyka)
12. Wcześniejsza historia arytmii (z wyłączeniem przedwczesnych uderzeń)
13. Wcześniejsza niewydolność serca zdefiniowana jako i) objawowa LUB ii) obrzęk płuc, obrzęk nóg lub niska frakcja wyrzutowa (<40%)
14. Dowody na oporną na leczenie migrenę przewlekłą (zdefiniowaną w ICHD-3 i Martelletti et al.).
15. Historia uporczywej bradykardii w ciągu ostatniego roku poprzedzającego wizytę przesiewową (więcej niż trzy epizody w roku kalendarzowym z częstością akcji serca <60 uderzeń na minutę, które wymagały hospitalizacji w każdym z tych przypadków).
16. Leukopenia (<3000 leukocytów/mikrolitr), neutropenia (1500 neutrofilów/mikrolitr), limfopenia (<800 limfocytów/mikrolitr) lub małopłytkowość (<125 000 płytek krwi/mikrolitr). wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowe wartości hematologiczne.
17. Wynik dodatni w kierunku HIV, aktywna CMV, chlamydia, jakiekolwiek objawy poważnej infekcji grzybiczej, aktywny HSV1 i/lub HSV2 (określony jako dodatni wynik IgM o 2 odchylenia standardowe wyższy niż najwyższa wartość zakresu referencyjnego testu), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego. Drobna grzybica skóry lub drobna kandydoza nie stanowią kryterium włączenia ani wykluczenia z leczenia. Również, z wyjątkiem historii HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, skutecznie leczone osoby wolne od choroby (> 6 miesięcy między czasem potwierdzenia skutecznego leczenia a czasem badania przesiewowego) kwalifikowałyby się do włączenia do tego badania.
18. Lekarz prowadzący wymaga, aby pacjenci przyjmowali leki wymienione we włączeniu nr 2, które bezpośrednio wpływają na metabolizm glukozy, takie jak między innymi tiazolidynodiony, pramlintyd lub amylina.
19. Szczepienie jakąkolwiek postacią żywej szczepionki w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego czynnika.
20. Każda przewlekła choroba, która w opinii badaczy mogłaby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta i/lub integralność wyniku badania. Nie obejmuje to dyslipidemii, pacjentów leczonych statynami lub lekami przeciwnadciśnieniowymi ani pacjentów z dobrze kontrolowaną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy.
21. Każda inna choroba lub zaburzenie wymagające przewlekłej farmakoterapii, z wyjątkiem leczonej niedoczynności tarczycy (T4 i TSH powinny mieścić się w normie dostosowanej do wieku), celiakii lub niepowikłanej lipidemii podtrzymywanej przez statyny.
22. Dowody dysfunkcji wątroby, z ALT lub AST > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy.
23. Dowody na niewydolność nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny we krwi > 2-krotnie przekraczające górną granicę normy na początku badania przesiewowego LUB eGFR < 45 ml/min. LUB historia lub aktualne objawy kliniczne niewydolności nerek lub niskiego klirensu kreatyniny podczas badania przesiewowego.
24. Kobiety, które są w ciąży w czasie badania przesiewowego lub nie chcą odroczyć ciąży w okresie badania.
25. Kobiety karmiące.
26. Słaba dostępność żył do zabiegów 3-godzinnego OGTT i klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej.
27. Następujące terapie nie mogą być stosowane, gdy pacjenci są poddawani leczeniu zgodnie z tym protokołem: i) radioterapia; ii) chemioterapia; iii) kortykosteroidy (z wyjątkiem bardzo krótkich kursów miejscowych lub wziewnych); iv) środki stosowane w leczeniu zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej (ADHD); v) ryfampicyna lub fenytoina; vi) inne terapie immunomodulujące szczepionką białkową, cząsteczkową lub komórkową. Jeśli te terapie są niezbędne do leczenia innych schorzeń, udział w tym badaniu zostanie zakończony.
28. Stan, który zakłóca możliwość dokładnego określenia glikowanej HbA1c. Przykłady obejmują: Warianty genetyczne (np. cecha HbS, cecha HbC), podwyższona hemoglobina płodowa (HbF) oraz chemicznie modyfikowane pochodne hemoglobiny (np. karbamylowana Hb u pacjentów z niewydolnością nerek); Każdy stan, który skraca przeżycie erytrocytów lub obniża średni wiek erytrocytów (np. powrót do zdrowia po ostrej utracie krwi, niedokrwistości hemolitycznej); Niedokrwistość z niedoboru żelaza, terapia zastępcza żelaza
29. Pacjenci, którzy nie tolerują co najmniej 1000 mg dziennie metforminy o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu do czasu ostatecznego wprowadzenia, zostaną wykluczeni z dalszego udziału.
30. Osoby, które nie wykazują poziomu glikowanej HbA1c <=8,5 do końca okresu wstępnego.