Anti-inflammatorisk lille lægemiddel supplerende terapi for type 2-diabetes

INKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter i alderen 21-75 år inklusive, som opfylder American Diabetes Associations standardkriterier for type 2 diabetes mellitus (T2D).

2. Forsøgspersoner er i øjeblikket på metformin (mindst 1000 mg dagligt) i en minimumsperiode på 4 uger før screeningsbesøg alene eller i kombination med en af ​​følgende diabetesmedicin eller kombinationer:

   1. DPPIV-hæmmer (enhver dosisniveau/-frekvens)
   2. Sulfonylurinstof (ethvert dosisniveau/-frekvens)
   3. GLP1-agonist (enhver dosisniveau/-frekvens)
   4. Sulfonylurinstof (ethvert dosisniveau/-frekvens) + GLP1-agonist (ethvert dosisniveau/-frekvens)
   5. Meglitinid (enhver dosisniveau/-frekvens)
   6. SGLT2-hæmmer (enhver dosisniveau/-frekvens)
3. Patienter skal have et body-to-masseindeks (BMI) på mere end eller lig med 27 kg/m2.
4. Patienter udviser glykeret HbA1c mellem 7,3-11,0 under berettigelsesscreening og derefter <=8,5 ved sidste indkøringsbesøg.
5. Vilje til at erstatte nuværende diabetesbehandlinger (angivet i inklusion 2) med metformin og saxagliptin og til at justere metformindosis under indkøringsperioden.
6. Forsøgspersoner udviser tilstrækkelig immunkompetence som vurderet ved immunreaktivitet over for virale antigener (CEF Pool Assay) in vitro på tidspunktet for screening.
7. Deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at udøve en effektiv form for prævention, som kan omfatte en af ​​følgende: barrieremetode, oral prævention eller kirurgi. Disse foranstaltninger skal opretholdes under hele undersøgelsen.
8. Forsøgspersonerne skal have god perifer venøs adgang til den hyperinsulinemisk-euglykæmiske klemme og 3-timers. OGTT-procedurer.
9. Patienter forstår undersøgelsesprocedurerne, tilgængelige alternative behandlinger, risici involveret i undersøgelsen og accepterer frivilligt at deltage ved at give informeret og underskrevet skriftligt samtykke til screening og tilmelding.
10. Deltagerne kan være på antiinflammatoriske behandlinger, der ikke er diabetes-fokuserede (f.eks. non-salicylat antiinflammatoriske terapier, non-salicylat NSAID'er) og/eller antihypertensive lægemidler eller statiner.

EXKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter med type 1-diabetes mellitus som defineret af American Diabetes Associations kriterier eller en historie med ketoacidose, eller patienterne vurderes af undersøgelsesteamet som muligvis at have type 1-diabetes mellitus bekræftet med tilstedeværelsen af ​​mindst et af de typiske autoantistoffer (insulin) , GAD65, IA-2, ZnT8) OG et serum C-peptidniveau på <0,7 ng/ml.
2. Patienter er blevet behandlet med enhver terapi, der er specifik for deres diabetes (ud over dem, der er anført i inklusionskriterierne) inden for 4 uger efter screeningbesøget.
3. Patienterne er blevet behandlet med insulin inden for 2 måneder efter screeningsbesøget.
4. Patienter deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en anden undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller -anordning inden for de forudgående 12 uger efter at have underskrevet det informerede samtykke eller accepterer ikke at afstå fra at deltage i nogen anden undersøgelse, mens de deltager i denne undersøgelse.
5. Patienter har en historie med overfølsomhed eller kontraindikationer over for DPPIV-hæmmere, inklusive saxagliptin (Onglyza) eller metformin baseret på etiketterne i USA.
6. Patienterne er på vægttabsmedicin (såsom orlistat, phentermin, Qsymia eller Belviq) inden for de foregående 6 uger.

7. Patienter skal af behandlende læger forblive på et af disse midler under forsøget:

   makrolidantibiotika, cisaprid, antiarytmika, steroider, rifampicin, phenobarbital, phenytoin, secobarbital, carbamazepin, norethindron, isoniazid. AZD9668 metaboliseres af CYP3A4, 3A5 og 2B6. SAXA metaboliseres af CYP3A4 og 3A5, hvilket potentielt kan føre til lægemiddelinteraktioner med hypotetiske bivirkninger hos patienter på ovennævnte midler. AZD9668 forårsager også svag hæmning af CYP2C9, og derfor vil patienter på fluconazol, amiodaron, fenofibrat, fluvoxamin, phenylbutazon, probenecid, sertralin også blive udelukket for at undgå de hypotetiske bivirkninger på grund af denne effekt.

8. Patienter har gennemgået en større operation inden for de 6 uger før underskrivelse af samtykke eller har planlagt en hvilken som helst type eller form for større operation i løbet af undersøgelsen (efter lægens skøn).
9. Patienter er på eller vil sandsynligvis have behov for behandling med 14 på hinanden følgende dage eller gentagne forløb med farmakologiske doser af kortikosteroider eller ethvert andet immunmodulerende middel. For eksempel patienter, der har behov for kroniske systemiske kortikosteroider (inkluderer ikke topikale eller inhalerede kortikosteroider). Undtagelser er håndkøb ikke-salicylat NSAID'er.
10. Tilmelding eller historie med tilmelding til et klinisk forsøg med lægemiddel eller biologisk terapi, der har påvirket immunsystemet inden for de seneste 12 måneder (f.eks. systemiske immunsuppressive farmakologiske midler, immunsuppressive cytokiner, terapeutiske immunmodulerende antistoffer, terapeutiske immunmodulerende fusionsproteiner og/eller cytokin-receptor-dekoykin-receptor som enhver intervention og/eller ikke-intervention inducerede immundefekter).
11. Tidligere koronararteriesygdom (defineret som myokardieinfarkt, angina, bypass-operation eller angioplastik)
12. Tidligere arytmi (ekskluderer for tidlige slag)
13. Tidligere hjertesvigtshistorie defineret som i) symptomatisk ELLER ii) lungeødem, benødem eller lav ejektionsfraktion (<40 %)
14. Bevis på refraktær kronisk migræne (defineret i ICHD-3 og Martelletti et al.).
15. Anamnese med vedvarende bradykardi inden for det sidste års forudgående screeningsbesøg (mere end tre episoder i et kalenderår med en hjertefrekvens på <60 slag i minuttet, som krævede hospitalsindlæggelse ved hver af disse lejligheder).
16. Leukopeni (<3000 leukocytter/mikroliter), neutropeni (1500 neutrofiler/mikroliter), lymfopeni (<800 lymfocytter/mikroliter) eller trombocytopeni (<125000 blodplader/mikroliter). enhver anden klinisk relevant unormal hæmatologisk værdi.
17. Positivitet for HIV, aktiv CMV, klamydia, ethvert tegn på alvorlig svampeinfektion, aktiv HSV1 og/eller HSV2 (bestemt som IgM-positivitet på 2 standardafvigelser højere end den højeste værdi af testreferenceområdet), hepatitis B eller C, ved screening. Mindre hudsvamp eller mindre candidiasis er ikke et tilmeldings- eller behandlingskriterium. Med undtagelse af HIV-historien vil hepatitis B og C, succesfuldt behandlede, sygdomsfrie individer (> 6 måneder mellem tidspunktet for vellykket behandlingsbekræftelse og tidspunktet for screening) også være berettiget til at blive tilmeldt dette forsøg.
18. Patienter skal af den behandlende læge forblive på enhver medicin anført i inklusion #2, som direkte påvirker glukosemetabolismen, såsom, men ikke begrænset til, thiazolidindioner, pramlintid eller amylin.
19. Vaccination med enhver form for levende vaccineprodukt inden for de sidste 3 måneder forud for påbegyndelse af administration af forsøgsmiddel.
20. Enhver kronisk sygdom, som efter efterforskernes mening ville påvirke patientens sikkerhed og/eller integriteten af ​​undersøgelsesresultatet. Dette omfatter ikke dyslipidæmi, patienter i behandling med statin eller antihypertension eller patienter med velkontrolleret hypo- eller hyperthyroidisme
21. Enhver anden sygdom eller lidelse, der kræver kronisk lægemiddelbehandling bortset fra behandlet hypothyroidisme (T4 og TSH bør være inden for det normale referenceområde justeret for alder), cøliaki eller statinvedligeholdt, ukompliceret lipidæmi.
22. Tegn på leverdysfunktion, med ALAT eller AST > 1,5 gange den øvre normalgrænse.
23. Bevis på nyreinsufficiens som indikeret ved blodkreatinin på > 2 gange den øvre normalgrænse ved baseline screening ELLER en eGFR < 45 ml/min. ELLER En tidligere historie eller aktuelle kliniske tegn på nyresvigt eller lav kreatininclearance ved screening.
24. Kvinder, der er gravide på tidspunktet for screeningen eller uvillige til at udskyde graviditeten i undersøgelsesperioden.
25. Ammende kvinder.
26. Dårlig adgang til vener til 3-timers OGTT og hyperinsulinemisk-euglykæmisk klemmeprocedurer.
27. Følgende terapier kan ikke administreres, mens patienter er under behandling i henhold til denne protokol: i) strålebehandling; ii) kemoterapi; iii) kortikosteroider (undtagen meget korte kure med topisk eller inhaleret); iv) midler anvendt til at behandle opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD); v) rifampicin eller phenytoin; vi) andre protein-, partikel- eller cellevaccine-immunmodulationsterapier. Hvis disse terapier er afgørende for behandling af andre tilstande, vil deltagelse i denne undersøgelse blive afsluttet.
28. En tilstand, der interfererer med evnen til nøjagtigt at bestemme glykeret HbA1c. Eksempler omfatter: Genetiske varianter (f.eks. HbS-egenskab, HbC-egenskab), forhøjet føtalt hæmoglobin (HbF) og kemisk modificerede derivater af hæmoglobin (f.eks. carbamyleret Hb hos patienter med nyresvigt); Enhver tilstand, der forkorter erytrocytoverlevelsen eller reducerer den gennemsnitlige erytrocytalder (f.eks. genopretning efter akut blodtab, hæmolytisk anæmi); Jernmangelanæmi, jernsubstitutionsterapi
29. Forsøgspersoner, der ikke kan tåle mindst 1000 mg dagligt metformin med øjeblikkelig eller forlænget frigivelse på tidspunktet for den endelige indkøring, vil blive udelukket fra yderligere deltagelse.
30. Forsøgspersoner, der ikke udviser et glykeret HbA1c-niveau <=8,5 ved udgangen af ​​indkøringsperioden.