Terapia aggiuntiva antinfiammatoria con piccoli farmaci per il diabete di tipo 2

CRITERIO DI INCLUSIONE

1. Pazienti di età compresa tra 21 e 75 anni che soddisfano i criteri standard dell'American Diabetes Association per il diabete mellito di tipo 2 (T2D).

2. I soggetti sono attualmente in metformina (almeno 1000 mg al giorno) per un periodo minimo di 4 settimane prima della visita di screening da sola o in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti farmaci o combinazioni per il diabete:

   1. Inibitore DPPIV (qualsiasi livello di dose/frequenza)
   2. Sulfanilurea (qualsiasi livello di dose/frequenza)
   3. Agonista del GLP1 (qualsiasi livello di dose/frequenza)
   4. Sulfonilurea (qualsiasi livello di dose/frequenza) + agonista del GLP1 (qualsiasi livello di dose/frequenza)
   5. Meglitinide (qualsiasi livello di dose/frequenza)
   6. Inibitore SGLT2 (qualsiasi livello di dose/frequenza)
3. I pazienti devono avere un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 27 kg/m2.
4. I pazienti presentano HbA1c glicata tra 7,3 e 11,0 durante lo screening di idoneità e poi <= 8,5 alla visita di controllo finale.
5. Disponibilità a sostituire le attuali terapie per il diabete (elencate nell'inclusione 2) con metformina e saxagliptin e ad aggiustare la dose di metformina durante il periodo di rodaggio.
6. I soggetti presentano un'adeguata competenza immunitaria valutata dall'immunoreattività agli antigeni virali (CEF Pool Assay) in vitro al momento dello screening.
7. I partecipanti in età fertile devono accettare di praticare una forma efficace di controllo delle nascite che può includere uno dei seguenti: metodo di barriera, contraccezione orale o intervento chirurgico. Queste misure devono essere mantenute per tutta la durata dello studio.
8. I soggetti devono avere un buon accesso venoso periferico per il clamp iperinsulinemico-euglicemico e il 3-hr. procedure OGTT.
9. I pazienti comprendono le procedure dello studio, i trattamenti alternativi disponibili, i rischi connessi allo studio e accettano volontariamente di partecipare fornendo un consenso scritto informato e firmato per lo screening e l'arruolamento.
10. I partecipanti possono essere sottoposti a terapie antinfiammatorie che non sono incentrate sul diabete (ad es. terapie antinfiammatorie non salicilate, FANS non salicilati) e/o farmaci antiipertensivi o statine.

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 come definito dai criteri dell'American Diabetes Association o una storia di chetoacidosi, oppure i pazienti sono valutati dal team di studio come possibilmente affetti da diabete mellito di tipo 1 confermato con la presenza di almeno uno dei tipici autoanticorpi (insulina , GAD65, IA-2, ZnT8) E un livello sierico di peptide C <0,7 ng/mL.
2. I pazienti sono stati trattati con terapie specifiche per il loro diabete (diverse da quelle elencate nei criteri di inclusione) entro 4 settimane dalla visita di screening.
3. I pazienti sono stati trattati con insulina entro 2 mesi dalla visita di screening.
4. I pazienti stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a un altro studio con un composto o dispositivo sperimentale entro le 12 settimane precedenti alla firma del consenso informato o non accettano di astenersi dal partecipare a qualsiasi altro studio durante la partecipazione a questo studio.
5. I pazienti hanno una storia di ipersensibilità o qualsiasi controindicazione agli inibitori DPPIV, incluso saxagliptin (Onglyza) o metformina in base alle etichette degli Stati Uniti.
6. I pazienti assumono un farmaco per la perdita di peso (come orlistat, fentermina, Qsymia o Belviq) nelle 6 settimane precedenti.

7. I pazienti sono tenuti dai medici curanti a rimanere su uno qualsiasi di questi agenti durante il processo:

   antibiotici macrolidi, cisapride, antiaritmici, steroidi, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, secobarbital, carbamazepina, noretindrone, isoniazide. AZD9668 è metabolizzato da CYP3A4, 3A5 e 2B6. SAXA è metabolizzato dal CYP3A4 e 3A5, portando potenzialmente a interazioni farmacologiche con ipotetici eventi avversi nei pazienti che assumono gli agenti di cui sopra. Inoltre, l'AZD9668 causa una debole inibizione del CYP2C9 e quindi anche i pazienti trattati con fluconazolo, amiodarone, fenofibrato, fluvoxamina, fenilbutazone, probenecid, sertralina saranno esclusi per evitare gli ipotetici eventi avversi dovuti a questo effetto.

8. I pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 6 settimane precedenti la firma del consenso o hanno pianificato qualsiasi tipo o forma di intervento chirurgico maggiore durante lo studio (a discrezione del medico).
9. I pazienti sono in trattamento o è probabile che richiedano un trattamento per 14 giorni consecutivi o cicli ripetuti di dosi farmacologiche di corticosteroidi o qualsiasi altro agente immunomodulatore. Ad esempio, pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici cronici (non include corticosteroidi topici o inalatori). Le eccezioni sono i FANS non salicilati da banco.
10. Arruolamento o anamnesi di arruolamento in una sperimentazione clinica di un farmaco o di una terapia biologica che interessa il sistema immunitario negli ultimi 12 mesi (ad es. come qualsiasi immunodeficienza indotta da intervento e/o non intervento).
11. Storia precedente di malattia coronarica (definita come infarto del miocardio, angina, intervento chirurgico di bypass o angioplastica)
12. Storia precedente di aritmia (esclusi battiti prematuri)
13. Anamnesi precedente di insufficienza cardiaca definita come i) sintomatica OPPURE ii) edema polmonare, edema delle gambe o bassa frazione di eiezione (<40%)
14. Evidenza di emicrania cronica refrattaria (definita in ICHD-3 e Martelletti et al.).
15. Storia di bradicardia persistente nell'ultimo anno prima della visita di screening (più di tre episodi in un anno solare di frequenza cardiaca <60 battiti al minuto che hanno richiesto il ricovero in ciascuna di queste occasioni).
16. Leucopenia (<3000 leucociti/microlitro), neutropenia (1500 neutrofili/microlitro), linfopenia (<800 linfociti/microlitro) o trombocitopenia (<125000 piastrine/microlitro). qualsiasi altro valore ematologico anomalo clinicamente rilevante.
17. Positività per HIV, CMV attivo, clamidia, qualsiasi evidenza di infezione fungina grave, HSV1 e/o HSV2 attivo (determinato come positività IgM di 2 deviazioni standard superiore al valore più alto dell'intervallo di riferimento del test), epatite B o C, allo screening. Il fungo della pelle minore o la candidosi minore non è un criterio di esclusione dell'arruolamento o del trattamento. Inoltre, con l'eccezione della storia dell'HIV, dell'epatite B e C, gli individui trattati con successo e liberi da malattia (> 6 mesi tra il momento della conferma del trattamento riuscito e il tempo allo screening) sarebbero idonei per l'arruolamento in questo studio.
18. I pazienti sono tenuti dal medico curante a continuare ad assumere tutti i farmaci elencati nell'inclusione n. 2 che influenzano direttamente il metabolismo del glucosio come, ma non solo, tiazolidinedioni, pramlintide o amilina.
19. Vaccinazione con qualsiasi forma di prodotto vaccinale vivo negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio della somministrazione dell'agente in studio.
20. Qualsiasi malattia cronica che, secondo il parere dei ricercatori, influirebbe sulla sicurezza del paziente e/o sull'integrità del risultato dello studio. Questo non include dislipidemia, pazienti in trattamento con statine o anti-ipertensione, o pazienti con ipo o ipertiroidismo ben controllato
21. Qualsiasi altra malattia o disturbo che richieda una terapia farmacologica cronica ad eccezione dell'ipotiroidismo trattato (T4 e TSH devono rientrare nel normale intervallo di riferimento aggiustato per l'età), celiachia o lipidemia non complicata mantenuta con statine.
22. Evidenza di disfunzione epatica, con ALT o AST> 1,5 volte il limite superiore della norma.
23. Evidenza di insufficienza renale come indicato dalla creatinina ematica > 2 volte il limite superiore del normale allo screening basale OPPURE un eGFR < 45 mL/min. O Una storia passata o evidenza clinica attuale di insufficienza renale o bassa clearance della creatinina allo screening.
24. Donne in gravidanza al momento dello screening o non disposte a rinviare la gravidanza durante il periodo di studio.
25. Donne che allattano.
26. Scarsa accessibilità alle vene per le procedure OGTT di 3 ore e clamp iperinsulinemico-euglicemico.
27. Le seguenti terapie non possono essere somministrate mentre i pazienti sono sottoposti a trattamento secondo questo protocollo: i) radioterapia; ii) chemioterapia; iii) corticosteroidi (ad eccezione di cicli molto brevi di uso topico o inalato); iv) agenti usati per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD); v) rifampicina o fenitoina; vi) altre terapie di immunomodulazione di vaccini proteici, particellari o cellulari. Se queste terapie sono essenziali per il trattamento di altre condizioni, la partecipazione a questo studio verrà interrotta.
28. Una condizione che interferisce con la capacità di determinare con precisione l'HbA1c glicata. Gli esempi includono: Varianti genetiche (ad es. tratto HbS, tratto HbC), emoglobina fetale elevata (HbF) e derivati ​​modificati chimicamente dell'emoglobina (ad es. Hb carbamilata in pazienti con insufficienza renale); Qualsiasi condizione che accorci la sopravvivenza degli eritrociti o riduca l'età media degli eritrociti (ad es. recupero da emorragia acuta, anemia emolitica); Anemia da carenza di ferro, terapia sostitutiva del ferro
29. I soggetti che non possono tollerare almeno 1000 mg al giorno di metformina a rilascio immediato o prolungato al momento del rodaggio finale saranno esclusi dall'ulteriore partecipazione.
30. Soggetti che non presentano un livello di HbA1c glicato <=8,5 entro la fine del periodo di rodaggio.