Turvallisuustutkimus AG-120:stä tai AG-221:stä yhdistettynä induktio- ja konsolidaatiohoitoon osallistujille, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML), joilla on IDH1- ja/tai IDH2-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Aikaisemmin hoitamaton AML (de novo tai sekundaarinen), joka on määritelty Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti, pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) [AML, jossa on t(15;17)], jossa paikallisesti dokumentoitu IDH1- ja/tai IDH2-geenimutaatio on suunniteltu induktiohoitoa, jota seuraa konsolidointihoito. Osallistujat, joilla on sekundaarinen AML, määritellään AML:ksi, joka syntyy myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) tai muiden edeltävien hematologisten sairauksien (AHD) jälkeen, tai AML, joka syntyy altistumisen jälkeen genotoksiselle vauriolle, mukaan lukien säteily ja/tai kemoterapia, ovat myös kelvollisia. Osallistujilla on saattanut olla aiemmin hoidettu MDS- tai muu AHD, mukaan lukien hypometylointiaineet (HMA:t), edellyttäen, että se oli ≥ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason (PS) pisteet 0–2
• Riittävä maksan toiminta, josta on osoituksena: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan Gilbertin taudista, UGT1A1:n geenimutaatiosta (vain potilailla, jotka saavat AG-221:tä) tai leukemiaan osallistumisesta hyväksynnän jälkeen tutkimuksen sponsori; aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤3,0 × ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta tutkimuksen sponsorin hyväksynnän jälkeen
• Riittävä munuaisten toiminta, josta on osoituksena seerumin kreatiniiniarvo ≤ 2,0 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma 40 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden (GFR) perusteella
• Hyväksy sarjaveri- ja luuydinnäytteenotto
• Täytä kaikki tässä kokeessa mukana olevien induktio- ja konsolidointiaineiden turvallisen ja asianmukaisen käytön edellyttämät kriteerit
• Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksensa sellaisen osallistujan puolesta, joka ei muuten voi antaa tietoista suostumusta, jos sivuston Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) hyväksyy sen ja jos se hyväksyy sen.
• Naispuolisten osallistujien, joilla on lisääntymiskyky, on suostuttava lääkinnällisesti valvotun raskaustestin tekemiseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti tehdään seulonnassa (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa). Raskaustesti on myös tehtävä ensimmäisen tutkimuslääkkeen antopäivänä ja sen tulos on vahvistettava negatiiviseksi ennen annostelua sekä ennen annostelua kaikkien myöhempien syklien ensimmäisenä päivänä
• Naispuolisilla osallistujilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. Osallistujat, joilla on lisääntymispotentiaalia, määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen. Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten ja heidän kumppaniensa, jotka ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai käyttämään yhtä erittäin tehokasta muotoa (AG-221:n saaville osallistujille) tai kahta erittäin tehokasta muotoa (AG-221:tä saaville osallistujille) -120) ehkäisyä tietoisen suostumuksen antamisesta, tutkimuksen aikana ja 2 kuukauden ajan (AG-221:tä saaville osallistujille) ja 4 kuukauden ajan (AG-120:ta saaville osallistujille) viimeisen AG-120-annoksen tai AG-221 (naaraat ja urokset). Erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmäksi (esim. synteettiset kondomit, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi kemoterapia AML:n vuoksi. Hydroksiurea on sallittu ennen ilmoittautumista perifeeristen leukeemisten blastien hallintaan osallistujille, joilla on leukosytoosi; hydroksiurea voidaan sallia tutkimukseen tutkimuksen sponsorin hyväksynnällä
• ottamalla lääkkeitä, joilla on kapeita terapeuttisia ikkunoita, ellei niitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen ilmoittautumista tai ellei lääkkeitä voida kunnolla seurata tutkimuksen aikana
• Tunnettujen vahvojen sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoijien ottaminen, ellei niitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen ilmoittautumista. AG-120:a käyttäviltä osallistujilta kohtalaisen tai vahvan CYP3A4:n estäjän systeeminen antaminen edellyttää sydämen sykekorjatun QT-ajan (QTc) huolellista seurantaa Friderician kaavalla (QTcF)
• P-glykoproteiinin (P-gp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) tai OATP1B1/1B3-kuljettajaherkkien substraattilääkkeiden ottaminen, ellei niitä voida siirtää vaihtoehtoisiin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen AG-221:n antamista tai ellei lääkkeitä voidaan seurata riittävästi tutkimuksen aikana. Tällaisten lääkkeiden yhteiskäyttöä AG-120:n kanssa ei rajoiteta.
• Raskaana oleva tai imettävä
• Hallitsematon aktiivinen infektio tai hallitsematon invasiivinen sieni-infektio (positiivinen veri- tai kudosviljely). Infektio on hallinnassa hyväksytyllä tai tarkasti seuratulla antibiootti-/sienilääkehoidolla
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi MDS tai AML, ellei osallistuja ole ollut taudista vapaa vähintään 1 vuoden ajan ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujat, joilla on anamneesi/samanaikainen sairaus, ovat kuitenkin sallittuja: tyvi- tai levyepiteelisyöpä iho; kohdunkaulan karsinooma in situ; rintasyöpä in situ; eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös
• Merkittävä aktiivinen sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris ja/tai aivohalvaus; tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <40 % sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai muilla laitoskäytännön mukaisilla menetelmillä, saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• QTc-aika Friderician kaavalla (QTcF) ≥450 millisekuntia (ms) tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä). Kimpun haarakatkos ja pitkittynyt QTc ovat sallittuja tutkimuksen rahoittajan luvalla
• Sellaisten lääkkeiden ottaminen, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, ellei niitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua (Jos vastaavaa lääkettä ei ole saatavilla, QTc:tä seurataan tarkasti)
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti B- tai C-hepatiitti aiheuttama infektio
• Dysfagia, lyhyen suolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta
• Kliiniset oireet, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermoston (CNS) leukemiaan tai tunnettuun keskushermoston leukemiaan. Aivo-selkäydinnesteen (CSF) arviointi seulonnan aikana vaaditaan vain, jos kliinisesti epäillään leukemian aiheuttamaa keskushermostoa seulonnan aikana.
• Välittömät hengenvaaralliset, vakavat leukemian komplikaatiot, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio
• Mikä tahansa muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän osallistujan kykyä antaa tietoinen suostumus tai osallistua tutkimukseen