Bezpečnostní studie AG-120 nebo AG-221 v kombinaci s indukční a konsolidační terapií u účastníků s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML) s mutací IDH1 a/nebo IDH2

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být starší 18 let
• Dříve neléčená AML (de novo nebo sekundární) definovaná podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL) [AML s t(15;17)], s lokálně dokumentovanou genovou mutací IDH1 a/nebo IDH2 plánovanou na indukční terapie následovaná konsolidační terapií. Účastníci se sekundární AML jsou definováni jako AML vznikající po myelodysplastických syndromech (MDS) nebo jiných antecedentních hematologických poruchách (AHD) nebo AML vznikající po expozici genotoxickému poškození včetně ozařování a/nebo chemoterapie. Účastníci mohli mít předchozí léčbu MDS nebo jiné AHD, včetně hypomethylačních činidel (HMA), za předpokladu, že to bylo ≥ 14 dní před zahájením studie.
• Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to nezvažuje kvůli Gilbertově chorobě, genové mutaci v UGT1A1 (pouze u pacientů, kteří budou dostávat AG-221) nebo leukemickému postižení po schválení sponzorem studie; aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN, pokud nejsou po schválení sponzorem studie zvažovány kvůli leukemickému postižení
• Adekvátní renální funkce, o čemž svědčí sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN nebo clearance kreatininu 40 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR)
• Souhlaste se sériovým odběrem krve a kostní dřeně
• Splňte všechna kritéria nezbytná pro bezpečné a správné použití indukčních a konsolidačních činidel zahrnutých v této zkoušce
• Schopný porozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný pro institucionální kontrolní výbor (IRB)/nezávislý etický výbor (IEC) a schválený tímto orgánem.
• Účastnice s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že podstoupí těhotenský test pod lékařským dohledem před zahájením studie s lékem. První těhotenský test bude proveden při screeningu (do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku). Těhotenský test by měl být také proveden v den prvního podání hodnoceného léku a měl by být potvrzen jako negativní před podáním dávky a také před podáním dávky v den 1 všech následujících cyklů
• Účastnice s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Účastnice s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární okluzi nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců. Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo použijí jednu vysoce účinnou formu (pro účastníky, kteří dostávají AG-221) nebo dvě vysoce účinné formy (pro účastníky, kteří dostávají AG -120) antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 2 měsíců (pro účastníky užívající AG-221) a po dobu 4 měsíců (pro účastníky užívající AG-120) po poslední dávce AG-120 nebo AG-221 (samice a muži). Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie pro AML. Hydroxymočovina je povolena před zařazením ke kontrole periferních leukemických blastů u účastníků s leukocytózou; hydroxymočovina může být ve studii povolena se souhlasem sponzora studie
• Užívání léků s úzkým terapeutickým oknem, pokud je nelze před zařazením převést na jiné léky nebo pokud léky nelze během studie řádně monitorovat
• Užívání známých silných induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4, pokud je nelze před zařazením převést na jiné léky. U účastníků užívajících AG-120 vyžaduje systémové podávání středně silného nebo silného inhibitoru CYP3A4 pečlivé sledování QT intervalu (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)
• Užívání P-glykoproteinu (P-gp) nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) nebo substrátových léků citlivých na transportér OATP1B1/1B3, pokud je nelze převést na alternativní léky během ≥ 5 poločasů před podáním AG-221 nebo pokud léky mohou být během studie adekvátně monitorovány. Neexistují žádná omezení týkající se současného podávání takových léků s AG-120.
• Těhotné nebo kojící
• Nekontrolovaná aktivní infekce nebo nekontrolovaná invazivní plísňová infekce (pozitivní krevní nebo tkáňová kultura). Infekce kontrolovaná schváleným nebo pečlivě sledovaným antibiotikem/antimykotikem je povolena
• Předchozí malignita v anamnéze, jiná než MDS nebo AML, pokud účastník nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 1 roku před zahájením studijní léčby. Jsou však povoleni účastníci s následující anamnézou/souběžnými stavy: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; karcinom in situ děložního čípku; karcinom prsu in situ; náhodný histologický nález rakoviny prostaty
• Významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO), nebo jinými metodami podle institucionální praxe, získaná do 28 dnů před zahájením studijní léčby
• QTc interval pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥450 milisekund (ms) nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Blokáda raménka a prodloužený QTc jsou povoleny se souhlasem sponzora studie
• Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze převést na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním (pokud není k dispozici ekvivalentní lék, bude QTc pečlivě sledováno)
• Známá infekce způsobená virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C
• Dysfagie, syndrom krátkého střeva, gastroparéza nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci perorálně podávaných léků
• Klinické příznaky naznačující aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS. Hodnocení mozkomíšního moku (likvoru) během screeningu je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií během screeningu.
• Bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace
• Jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl narušit schopnost účastníka poskytnout informovaný souhlas nebo se zúčastnit studie