Sikkerhedsundersøgelse af AG-120 eller AG-221 i kombination med induktions- og konsolideringsterapi hos deltagere med nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) med en IDH1- og/eller IDH2-mutation

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være ≥18 år
• Tidligere ubehandlet AML (de novo eller sekundær) defineret i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, eksklusive akut promyelocytisk leukæmi (APL) [AML med t(15;17)], med lokalt dokumenteret IDH1- og/eller IDH2-genmutation planlagt for induktionsterapi efterfulgt af konsolideringsterapi. Deltagere med sekundær AML er defineret som AML, der opstår efter myelodysplastiske syndromer (MDS'er) eller andre forudgående hæmatologiske lidelser (AHD'er) eller AML, der opstår efter eksponering for genotoksisk skade, herunder stråling og/eller kemoterapi, er også kvalificerede. Deltagerne kan have haft tidligere behandling for MDS eller anden AHD, inklusive hypomethylerende midler (HMA'er), forudsat at det var ≥ 14 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score på 0 til 2
• Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom, en genmutation i UGT1A1 (kun for patienter, der skal modtage AG-221) eller leukæmi-involvering efter godkendelse af studiet Sponsor; aspartat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤3,0 × ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmi involvering efter godkendelse af undersøgelsens sponsor
• Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af serumkreatinin ≤2,0 × ULN eller kreatininclearance 40 ml/min baseret på Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighed (GFR)
• Accepter seriel blod- og knoglemarvsprøve
• Opfyld alle nødvendige kriterier for sikker og korrekt brug af de induktions- og konsolideringsmidler, der er involveret i dette forsøg
• Kan forstå og villig til at underskrive en informeret samtykkeerklæring. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt og godkendt af webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at gennemgå en lægeligt overvåget graviditetstest, før de påbegynder studielægemidlet. Den første graviditetstest vil blive udført ved screening (inden for 7 dage før indgivelse af første forsøgslægemiddel). En graviditetstest bør også udføres på dagen for den første indgivelse af studielægemiddel og bekræftes negativ før dosering såvel som før dosering på dag 1 i alle efterfølgende cyklusser
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før starten af ​​behandlingen. Deltagere med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder. Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd og deres partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge en yderst effektiv form (for deltagere, der modtager AG-221) eller to meget effektive former (for deltagere, der modtager AG-221) -120) af prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke under undersøgelsen og i 2 måneder (for deltagere, der modtager AG-221) og i 4 måneder (for deltagere, der modtager AG-120) efter den sidste dosis af AG-120 eller AG-221 (hunner og hanner). En yderst effektiv form for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlig partner.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi for AML. Hydroxyurea er tilladt før tilmelding til kontrol af perifere leukæmi-blaster hos deltagere med leukocytose; hydroxyurea kan tillades på studiet med studiesponsorens godkendelse
• Indtagelse af medicin med snævre terapeutiske vinduer, medmindre de kan overføres til andre medikamenter før tilmelding, eller medmindre medicinen kan overvåges ordentligt under undersøgelsen
• Indtagelse af kendte stærke cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducere, medmindre de kan overføres til anden medicin før tilmelding. For deltagere, der tager AG-120, kræver systemisk administration af en moderat eller stærk CYP3A4-hæmmer omhyggelig overvågning af det hjertefrekvenskorrigerede QT-interval (QTc) ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)
• Indtagelse af P-glycoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) eller OATP1B1/1B3 transportørfølsomme substratmedicin, medmindre de kan overføres til alternativ medicin inden for ≥5 halveringstider før administration af AG-221, eller medmindre medicinen kan overvåges tilstrækkeligt under undersøgelsen. Der er ingen begrænsninger med hensyn til samtidig administration af sådanne lægemidler med AG-120.
• Gravid eller ammende
• Ukontrolleret aktiv infektion eller ukontrolleret invasiv svampeinfektion (positiv blod- eller vævskultur). En infektion kontrolleret med en godkendt eller nøje overvåget antibiotika/svampebehandling er tilladt
• Tidligere malignitet i anamnesen, bortset fra MDS eller AML, medmindre deltageren har været fri for sygdommen i ≥1 år forud for påbegyndelse af studiebehandlingen. Deltagere med følgende anamnese/samtidige tilstande er dog tilladt: basal- eller pladecellekarcinom af huden; carcinom in situ af livmoderhalsen; carcinom in situ af brystet; tilfældige histologiske fund af prostatacancer
• Betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før start af studiebehandling, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens; myokardieinfarkt, ustabil angina og/eller slagtilfælde; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller ved andre metoder i henhold til institutionel praksis, opnået inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• QTc-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥450 millisekunder (ms) eller andre faktorer, der øger risikoen for forlængelse af QT-intervallet eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom). Bundle branch block og forlænget QTc er tilladt med godkendelse af studiesponsoren
• Indtagelse af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥5 halveringstider før dosering (hvis tilsvarende medicin ikke er tilgængelig, vil QTc blive overvåget nøje)
• Kendt infektion forårsaget af humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C
• Dysfagi, short-gut syndrome, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af oralt administrerede lægemidler
• Kliniske symptomer, der tyder på aktivt centralnervesystem (CNS) leukæmi eller kendt CNS leukæmi. Evaluering af cerebrospinalvæske (CSF) under screening er kun påkrævet, hvis der er en klinisk mistanke om CNS-involvering af leukæmi under screening.
• Øjeblikkelig livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation
• Enhver anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at kunne forstyrre en deltagers evne til at give informeret samtykke eller deltage i undersøgelsen