Säkerhetsstudie av AG-120 eller AG-221 i kombination med induktions- och konsolideringsterapi hos deltagare med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi (AML) med en IDH1- och/eller IDH2-mutation

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste vara ≥18 år
• Tidigare obehandlad AML (de novo eller sekundär) definierad enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL) [AML med t(15;17)], med lokalt dokumenterad IDH1- och/eller IDH2-genmutation planerad för induktionsterapi följt av konsolideringsterapi. Deltagare med sekundär AML definieras som AML som uppstår efter myelodysplastiska syndrom (MDS) eller andra förekommande hematologiska störningar (AHD) eller AML som uppstår efter exponering för genotoxisk skada inklusive strålning och/eller kemoterapi är också berättigade. Deltagarna kan ha haft tidigare behandling för MDS eller annan AHD, inklusive hypometylerande medel (HMA), förutsatt att det var ≥ 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng på 0 till 2
• Tillräcklig leverfunktion som bevisas av: totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) såvida det inte anses bero på Gilberts sjukdom, en genmutation i UGT1A1 (endast för patienter som kommer att få AG-221) eller leukemiinblandning efter godkännande av studien Sponsor; aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3,0 × ULN, såvida det inte övervägs på grund av leukemiinblandning efter godkännande av studiens sponsor
• Tillräcklig njurfunktion som framgår av serumkreatinin ≤2,0 × ULN eller kreatininclearance 40 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR)
• Gå med på seriell blod- och benmärgsprovtagning
• Uppfyll alla kriterier som krävs för säker och korrekt användning av induktions- och konsolideringsmedlen som är involverade i denna prövning
• Kunna förstå och villig att underteckna ett informerat samtyckesformulär. En lagligt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att genomgå ett medicinskt övervakat graviditetstest innan studieläkemedlet påbörjas. Det första graviditetstestet kommer att utföras vid screening (inom 7 dagar före första studieläkemedlets administrering). Ett graviditetstest bör också utföras på dagen för den första studieläkemedlets administrering och bekräftas negativt före dosering såväl som före dosering på dag 1 i alla efterföljande cykler
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandlingens början. Deltagare med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd. Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda en mycket effektiv form (för deltagare som får AG-221) eller två mycket effektiva former (för deltagare som får AG -120) av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 2 månader (för deltagare som får AG-221) och i 4 månader (för deltagare som får AG-120) efter den sista dosen av AG-120 eller AG-221 (honor och hanar). En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, dubbelbarriärmetod (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller halshatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi för AML. Hydroxyurea tillåts före inskrivning för kontroll av perifera leukemiblaster hos deltagare med leukocytos; hydroxyurea kan tillåtas vid studier med studiesponsorgodkännande
• Att ta mediciner med smala terapeutiska fönster, såvida de inte kan överföras till andra mediciner före inskrivningen eller om inte medicinerna kan övervakas ordentligt under studien
• Att ta kända starka cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducerare, såvida de inte kan överföras till andra läkemedel innan inskrivningen. För deltagare som tar AG-120 kräver systemisk administrering av en måttlig eller stark CYP3A4-hämmare noggrann övervakning av det hjärtfrekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) med hjälp av Fridericias formel (QTcF)
• Att ta P-glykoprotein (P-gp) eller bröstcancerresistensprotein (BCRP) eller OATP1B1/1B3 transportörkänsliga substratmediciner såvida de inte kan överföras till alternativa mediciner inom ≥5 halveringstider före administrering av AG-221, eller såvida inte medicinerna kan övervakas adekvat under studien. Det finns inga begränsningar för samtidig administrering av sådana läkemedel med AG-120.
• Gravid eller ammar
• Okontrollerad aktiv infektion eller okontrollerad invasiv svampinfektion (positiv blod- eller vävnadsodling). En infektion kontrollerad med en godkänd eller noggrant övervakad antibiotika-/svampbehandling är tillåten
• Tidigare malignitet i anamnesen, annan än MDS eller AML, såvida inte deltagaren har varit fri från sjukdomen i ≥1 år innan studiebehandlingen påbörjades. Deltagare med följande historia/samtidiga tillstånd är dock tillåtna: basal- eller skivepitelcancer av huden; karcinom in situ av livmoderhalsen; karcinom in situ i bröstet; tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer
• Betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader före studiebehandlingens start, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kronisk hjärtsvikt; hjärtinfarkt, instabil angina och/eller stroke; eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <40 % med ekokardiogram (ECHO), eller med andra metoder enligt institutionell praxis, erhållen inom 28 dagar före studiebehandlingens början
• QTc-intervall med Fridericias formel (QTcF) ≥450 millisekunder (ms) eller andra faktorer som ökar risken för QT-intervallförlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom). Bundle branch block och förlängd QTc är tillåtna med godkännande av studiesponsoren
• Att ta mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet såvida de inte kan överföras till andra mediciner inom ≥5 halveringstider före dosering (om motsvarande medicin inte finns tillgänglig kommer QTc att övervakas noggrant)
• Känd infektion orsakad av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C
• Dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av oralt administrerade läkemedel
• Kliniska symtom som tyder på aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-leukemi. Utvärdering av cerebrospinalvätska (CSF) under screening krävs endast om det finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning av leukemi under screening.
• Omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation
• Alla andra medicinska eller psykologiska tillstånd som utredaren anser sannolikt störa en deltagares förmåga att ge informerat samtycke eller delta i studien