Badanie bezpieczeństwa AG-120 lub AG-221 w połączeniu z terapią indukcyjną i konsolidacyjną u uczestników z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją IDH1 i/lub IDH2

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat
• Wcześniej nieleczona AML (de novo lub wtórna) zdefiniowana zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL) [AML z t(15;17)], z lokalnie udokumentowaną mutacją genu IDH1 i/lub IDH2 zaplanowaną na terapia indukcyjna, a następnie terapia konsolidacyjna. Kwalifikują się również uczestnicy z wtórną AML, zdefiniowaną jako AML powstała po zespołach mielodysplastycznych (MDS) lub innych poprzedzających zaburzeniach hematologicznych (AHD) lub AML powstała po narażeniu na uszkodzenie genotoksyczne, w tym napromieniowanie i/lub chemioterapię. Uczestnicy mogli być wcześniej leczeni na MDS lub inne AHD, w tym środki hipometylujące (HMA), pod warunkiem, że było to ≥ 14 dni przed rozpoczęciem badania leku
• Ocena stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona przez: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta, mutację genu w UGT1A1 (tylko u pacjentów, którzy będą otrzymywać AG-221) lub zajęcie białaczki po zatwierdzeniu przez Sponsora badania; aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤3,0 × GGN, chyba że bierze się pod uwagę obecność białaczki po zatwierdzeniu przez sponsora badania
• Odpowiednia czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy ≤2,0 × GGN lub klirensem kreatyniny 40 ml/min na podstawie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockcrofta-Gaulta
• Zgoda na seryjne pobieranie krwi i szpiku kostnego
• Spełniają wszelkie kryteria niezbędne do bezpiecznego i właściwego stosowania środków indukujących i konsolidujących biorących udział w tym badaniu
• Zrozumieć i chcieć podpisać formularz świadomej zgody. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC) danej placówki.
• Uczestniczki z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na poddanie się testowi ciążowemu nadzorowanemu przez lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Pierwszy test ciążowy zostanie wykonany podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku). Test ciążowy należy również wykonać w dniu pierwszego podania badanego leku i potwierdzić jego wynik ujemny przed podaniem dawki, jak również przed podaniem dawki w 1. dniu wszystkich kolejnych cykli
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Uczestniczki z potencjałem rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące. Kobiety z potencjałem rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerki, które są kobietami z potencjałem rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub na skorzystanie z jednego wysoce skutecznego formularza (dla uczestników otrzymujących AG-221) lub dwóch wysoce skutecznych formularzy (dla uczestników otrzymujących AG-221) -120) antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody w trakcie badania oraz przez 2 miesiące (w przypadku uczestniczek otrzymujących AG-221) i 4 miesiące (w przypadku uczestniczek otrzymujących AG-120) po przyjęciu ostatniej dawki AG-120 lub AG-221 (kobiety i samce). Za wysoce skuteczną formę antykoncepcji uważa się hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, wstrzyknięcia, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metodę podwójnej bariery (np.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia z powodu AML. Hydroksymocznik jest dozwolony przed włączeniem do kontroli obwodowych blastów białaczkowych u uczestników z leukocytozą; hydroksymocznik może być dopuszczony do badania za zgodą sponsora badania
• Przyjmowanie leków o wąskim oknie terapeutycznym, chyba że można je zmienić na inne leki przed włączeniem lub jeśli leki nie mogą być odpowiednio monitorowane podczas badania
• Przyjmowanie znanych silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4, chyba że przed włączeniem można je przenieść na inne leki. W przypadku uczestników przyjmujących AG-120 ogólnoustrojowe podawanie umiarkowanego lub silnego inhibitora CYP3A4 wymaga uważnego monitorowania odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF)
• Przyjmowanie leków wrażliwych na substraty transportera P-glikoproteiny (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) lub OATP1B1/1B3, chyba że można je zmienić na leki alternatywne w ciągu ≥5 okresów półtrwania przed podaniem AG-221 lub leki mogą być odpowiednio monitorowane podczas badania. Nie ma ograniczeń co do jednoczesnego podawania takich leków z AG-120.
• Ciąża lub karmienie piersią
• Niekontrolowana aktywna infekcja lub niekontrolowana inwazyjna infekcja grzybicza (dodatni posiew krwi lub tkanek). Dopuszczalna jest infekcja kontrolowana zatwierdzonym lub ściśle monitorowanym leczeniem antybiotykowym/przeciwgrzybiczym
• Wcześniejsza historia nowotworu innego niż MDS lub AML, chyba że uczestnik nie chorował na tę chorobę przez ≥1 rok przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Skóra; rak in situ szyjki macicy; rak in situ piersi; przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty
• Istotna czynna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna i/lub udar; lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub innymi metodami zgodnie z praktyką instytucji, uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Odstęp QTc według wzoru Fridericii (QTcF) ≥450 milisekund (ms) lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym). Blok odnogi pęczka Hisa i wydłużony odstęp QTc są dozwolone za zgodą sponsora badania
• Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥5 okresów półtrwania przed podaniem dawki (jeśli równoważny lek nie jest dostępny QTc będzie ściśle monitorowany)
• Znane zakażenie wywołane ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
• Dysfagia, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie
• Objawy kliniczne sugerujące czynną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rozpoznaną białaczkę OUN. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) podczas badań przesiewowych jest wymagana tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN przez białaczkę podczas badań przesiewowych.
• Bezpośrednio zagrażające życiu, ciężkie powikłania białaczki, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
• Każdy inny stan medyczny lub psychologiczny uznany przez Badacza za mogący wpływać na zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej zgody lub udziału w badaniu