Veiligheidsstudie van AG-120 of AG-221 in combinatie met inductie- en consolidatietherapie bij deelnemers met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met een IDH1- en/of IDH2-mutatie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn
• Eerder onbehandelde AML (de novo of secundair) gedefinieerd volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), exclusief acute promyelocytische leukemie (APL) [AML met t(15;17)], met lokaal gedocumenteerde IDH1- en/of IDH2-genmutatie gepland voor inductietherapie gevolgd door consolidatietherapie. Deelnemers met secundaire AML worden gedefinieerd als AML die ontstaat na myelodysplastische syndromen (MDS's) of andere voorafgaande hematologische aandoeningen (AHD's) of AML die ontstaat na blootstelling aan genotoxisch letsel, waaronder bestraling en/of chemotherapie. Deelnemers kunnen eerder zijn behandeld voor MDS of andere AHD, waaronder hypomethylerende middelen (HMA's), op voorwaarde dat dit ≥ 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel was
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score van 0 tot 2
• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit: serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege de ziekte van Gilbert, een genmutatie in UGT1A1 (alleen voor patiënten die AG-221 zullen krijgen), of betrokkenheid van leukemie na goedkeuring door de studiesponsor; aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤3,0 × ULN, tenzij overwogen wegens betrokkenheid van leukemie na goedkeuring door de onderzoekssponsor
• Adequate nierfunctie zoals blijkt uit serumcreatinine ≤2,0 × ULN of creatinineklaring 40 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
• Ga akkoord met seriële bloed- en beenmergafname
• Voldoen aan alle criteria die nodig zijn voor het veilige en juiste gebruik van de inductie- en consolidatiemiddelen die bij deze studie betrokken zijn
• In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.
• Vrouwelijke deelnemers met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen een zwangerschapstest onder medisch toezicht te ondergaan voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen. De eerste zwangerschapstest zal worden uitgevoerd bij de screening (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel). Een zwangerschapstest moet ook worden uitgevoerd op de dag van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en moet negatief worden bevestigd voorafgaand aan de dosering, evenals vóór de dosering op dag 1 van alle volgende cycli.
• Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de therapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Deelnemers met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn. Vrouwen met reproductief potentieel evenals vruchtbare mannen en hun partners die vrouwelijk met reproductief potentieel zijn, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om één zeer effectieve vorm te gebruiken (voor deelnemers die AG-221 krijgen) of twee zeer effectieve vormen (voor deelnemers die AG-221 krijgen -120) van anticonceptie vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek, en gedurende 2 maanden (voor deelnemers die AG-221 kregen) en gedurende 4 maanden (voor deelnemers die AG-120 kregen) na de laatste dosis AG-120 of AG-221 (vrouwtjes en mannetjes). Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, dubbele-barrièremethode (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel) of sterilisatie van de mannelijke partner.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie voor AML. Hydroxyurea is voorafgaand aan de inschrijving toegestaan ​​voor de controle van perifere leukemische blasten bij deelnemers met leukocytose; hydroxyurea kan in onderzoek worden toegestaan ​​met goedkeuring van de studiesponsor
• Medicijnen nemen met nauwe therapeutische vensters, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze worden ingeschreven of tenzij de medicijnen goed kunnen worden gecontroleerd tijdens het onderzoek
• Gebruik van bekende sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-inductoren, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat u zich inschrijft. Voor deelnemers die AG-120 gebruiken, vereist systemische toediening van een matige of sterke CYP3A4-remmer zorgvuldige monitoring van het voor de hartslag gecorrigeerde QT-interval (QTc) met behulp van de formule van Fridericia (QTcF)
• P-glycoproteïne (P-gp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) of OATP1B1/1B3-transportergevoelige substraatmedicatie gebruiken, tenzij deze kunnen worden omgezet naar alternatieve medicatie binnen ≥5 halfwaardetijden voorafgaand aan toediening van AG-221, of tenzij de medicijnen kunnen tijdens het onderzoek adequaat worden gecontroleerd. Er zijn geen beperkingen met betrekking tot de gelijktijdige toediening van dergelijke medicijnen met AG-120.
• Zwanger of borstvoeding
• Ongecontroleerde actieve infectie of ongecontroleerde invasieve schimmelinfectie (positieve bloed- of weefselkweek). Een infectie die onder controle is met een goedgekeurde of nauwlettend gecontroleerde behandeling met antibiotica/schimmelmiddelen is toegestaan
• Voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan MDS of AML, tenzij de deelnemer ≥1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling vrij van de ziekte was. Deelnemers met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; carcinoom in situ van de baarmoederhals; carcinoom in situ van de borst; incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; myocardinfarct, instabiele angina pectoris en/of beroerte; of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <40% door echocardiogram (ECHO), of door andere methoden volgens de institutionele praktijk, verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• QTc-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥450 milliseconden (msec) of andere factoren die het risico op verlenging van het QT-interval of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom). Bundeltakblok en verlengd QTc zijn toegestaan ​​met goedkeuring van de onderzoekssponsor
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij ze binnen ≥5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering kunnen worden overgezet op andere medicijnen (als er geen gelijkwaardige medicatie beschikbaar is, zal QTc nauwlettend worden gecontroleerd)
• Bekende infectie veroorzaakt door humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C
• Dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende CZS-leukemie. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er tijdens de screening een klinische verdenking bestaat van betrokkenheid van het CZS door leukemie.
• Onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie zoals ongecontroleerde bloeding, longontsteking met hypoxie of shock en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie
• Elke andere medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker wordt geacht het vermogen van een deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek te belemmeren