Sicherheitsstudie zu AG-120 oder AG-221 in Kombination mit Induktions- und Konsolidierungstherapie bei Teilnehmern mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer IDH1- und/oder IDH2-Mutation

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen ≥18 Jahre alt sein
• Zuvor unbehandelte AML (de novo oder sekundär), definiert gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO), ausgenommen akute Promyelozytenleukämie (APL) [AML mit t(15;17)], mit geplanter lokal dokumentierter IDH1- und/oder IDH2-Genmutation Induktionstherapie mit anschließender Konsolidierungstherapie. Teilnehmer mit sekundärer AML sind als AML definiert, die nach myelodysplastischen Syndromen (MDSs) oder anderen vorangegangenen hämatologischen Erkrankungen (AHDs) oder AML, die nach einer genotoxischen Verletzung, einschließlich Bestrahlung und/oder Chemotherapie, auftritt, auftreten, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt. Die Teilnehmer hatten möglicherweise eine vorherige Behandlung für MDS oder andere AHD, einschließlich hypomethylierender Wirkstoffe (HMAs), vorausgesetzt, es war ≥ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern dies nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit, einer Genmutation in UGT1A1 (nur für Patienten, die AG-221 erhalten) oder leukämischer Beteiligung nach der Zulassung in Betracht gezogen wird vom Studiensponsor; Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung nach Genehmigung durch den Studiensponsor berücksichtigt
• Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serumkreatinin ≤2,0 × ULN oder Kreatinin-Clearance 40 ml/min, basierend auf der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault
• Stimmen Sie einer seriellen Blut- und Knochenmarksentnahme zu
• Erfüllen Sie alle Kriterien, die für die sichere und ordnungsgemäße Anwendung der an dieser Studie beteiligten Induktions- und Konsolidierungsmittel erforderlich sind
• Kann eine Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers einwilligen, der sonst nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, sofern dies vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts akzeptiert und genehmigt wird.
• Weibliche Teilnehmerinnen mit reproduktivem Potenzial müssen sich bereit erklären, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest zu unterziehen, bevor sie mit dem Studienmedikament beginnen. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening durchgeführt (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments). Ein Schwangerschaftstest sollte auch am Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und vor der Verabreichung sowie vor der Verabreichung an Tag 1 aller nachfolgenden Zyklen als negativ bestätigt werden
• Weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren. Frauen im gebärfähigen Alter sowie fruchtbare Männer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Form (für Teilnehmerinnen, die AG-221 erhalten) oder zwei hochwirksame Formen (für Teilnehmerinnen, die AG-221 erhalten) zu verwenden -120) der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 2 Monate (für Teilnehmer, die AG-221 erhalten) und für 4 Monate (für Teilnehmer, die AG-120 erhalten) nach der letzten Dosis von AG-120 oder AG-221 (Frauen und Männer). Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie für AML. Hydroxyharnstoff ist vor der Einschreibung zur Kontrolle peripherer leukämischer Blasten bei Teilnehmern mit Leukozytose erlaubt; Hydroxyharnstoff kann in der Studie mit Genehmigung des Studiensponsors zugelassen werden
• Einnahme von Medikamenten mit engen therapeutischen Fenstern, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente übertragen werden oder die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß überwacht werden
• Einnahme bekannter starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Induktoren, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente übertragen werden. Bei Teilnehmern, die AG-120 einnehmen, erfordert die systemische Verabreichung eines mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitors eine sorgfältige Überwachung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF).
• Einnahme von P-Glykoprotein (P-gp) oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder OATP1B1/1B3-Transporter-empfindlichen Substratmedikamenten, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung von AG-221 auf alternative Medikamente übertragen werden, oder es sei denn die Medikamente können während der Studie angemessen überwacht werden. Es gibt keine Einschränkungen bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente mit AG-120.
• Schwanger oder stillend
• Unkontrollierte aktive Infektion oder unkontrollierte invasive Pilzinfektion (positive Blut- oder Gewebekultur). Eine Infektion, die mit einem zugelassenen oder engmaschig überwachten Antibiotikum/Antimykotikum kontrolliert wird, ist erlaubt
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, außer MDS oder AML, es sei denn, der Teilnehmer war vor Beginn der Studienbehandlung ≥ 1 Jahr frei von der Krankheit. Teilnehmer mit der folgenden Vorgeschichte/gleichzeitigen Erkrankungen sind jedoch zugelassen: Basal- oder Plattenepithelkarzinom von die Haut; Karzinom in situ des Gebärmutterhalses; Carcinoma in situ der Brust; Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs
• Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder durch andere Methoden gemäß der institutionellen Praxis, erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• QTc-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥450 Millisekunden (ms) oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom). Schenkelblock und verlängertes QTc sind mit Genehmigung des Studiensponsors zulässig
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können innerhalb von ≥5 Halbwertszeiten vor der Einnahme auf andere Medikamente umgestellt werden (Wenn keine gleichwertigen Medikamente verfügbar sind, wird QTc engmaschig überwacht)
• Bekannte Infektion durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B oder C
• Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Zustände, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Klinische Symptome, die auf eine Leukämie des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder eine bekannte Leukämie des ZNS hindeuten. Eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) während des Screenings ist nur dann erforderlich, wenn während des Screenings ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung durch Leukämie besteht.
• Unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Pneumonie mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravasale Gerinnung
• Jeder andere medizinische oder psychologische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Teilnehmers beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen