Estudo de segurança de AG-120 ou AG-221 em combinação com terapia de indução e consolidação em participantes com diagnóstico recente de leucemia mielóide aguda (LMA) com mutação IDH1 e/ou IDH2

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter ≥18 anos de idade
• LMA previamente não tratada (de novo ou secundária) definida de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), excluindo leucemia promielocítica aguda (APL) [AML com t(15;17)], com mutação do gene IDH1 e/ou IDH2 documentada localmente programada para terapia de indução seguida de terapia de consolidação. Os participantes com AML secundária são definidos como AML surgindo após síndromes mielodisplásicas (MDSs) ou outros distúrbios hematológicos antecedentes (AHDs) ou AML surgindo após exposição a lesões genotóxicas, incluindo radiação e/ou quimioterapia também são elegíveis. Os participantes podem ter feito tratamento anterior para SMD ou outras AHD, incluindo agentes hipometilantes (HMAs), desde que ≥ 14 dias antes do início do medicamento do estudo
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Função hepática adequada, evidenciada por: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert, uma mutação no gene UGT1A1 (somente para pacientes que receberão AG-221) ou envolvimento leucêmico após aprovação pelo patrocinador do estudo; aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤3,0 × LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico após a aprovação do patrocinador do estudo
• Função renal adequada evidenciada por creatinina sérica ≤2,0 × ULN ou depuração de creatinina 40 mL/min com base na taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault
• Concordar com amostras seriadas de sangue e medula óssea
• Atender a todos os critérios necessários para o uso seguro e adequado dos agentes de indução e consolidação envolvidos neste estudo
• Capaz de entender e disposto a assinar um formulário de consentimento informado. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do site.
• As participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em passar por um teste de gravidez supervisionado por um médico antes de iniciar o medicamento do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado na triagem (dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo). Um teste de gravidez também deve ser realizado no dia da primeira administração do medicamento do estudo e confirmado como negativo antes da dosagem, bem como antes da dosagem no Dia 1 de todos os ciclos subsequentes
• As participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes do início da terapia. As participantes com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos. Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar uma forma altamente eficaz (para participantes recebendo AG-221) ou duas formas altamente eficazes (para participantes recebendo AG -120) de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 2 meses (para participantes que receberam AG-221) e por 4 meses (para participantes que receberam AG-120) após a última dose de AG-120 ou AG-221 (fêmeas e machos). Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, método de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia para LMA. A hidroxiureia é permitida antes da inscrição para o controle de blastos leucêmicos periféricos em participantes com leucocitose; a hidroxiureia pode ser permitida no estudo com a aprovação do patrocinador do estudo
• Tomar medicamentos com janelas terapêuticas estreitas, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo
• Tomar indutores fortes conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A4, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição. Para participantes que tomam AG-120, a administração sistêmica de um inibidor moderado ou forte do CYP3A4 requer monitoramento cuidadoso do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) usando a fórmula de Fridericia (QTcF)
• Tomar glicoproteína P (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou medicamentos de substrato sensível ao transportador OATP1B1/1B3, a menos que possam ser transferidos para medicamentos alternativos em ≥5 meias-vidas antes da administração de AG-221, ou a menos que os medicamentos podem ser adequadamente monitorados durante o estudo. Não há restrições quanto à coadministração desses medicamentos com o AG-120.
• Grávida ou amamentando
• Infecção ativa descontrolada ou infecção fúngica invasiva descontrolada (cultura positiva de sangue ou tecido). Uma infecção controlada com um tratamento antibiótico/antifúngico aprovado ou monitorado de perto é permitida
• História prévia de malignidade, exceto MDS ou AML, a menos que o participante esteja livre da doença por ≥1 ano antes do início do tratamento do estudo. a pele; carcinoma in situ do colo do útero; carcinoma in situ da mama; achado histológico incidental de câncer de próstata
• Doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); infarto do miocárdio, angina instável e/ou acidente vascular cerebral; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <40% por ecocardiograma (ECO) ou por outros métodos de acordo com a prática institucional, obtidos até 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Intervalo QTc usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 milissegundos (mseg) ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Bloqueio de ramo e QTc prolongado são permitidos com a aprovação do patrocinador do estudo
• Tomar medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da administração (se um medicamento equivalente não estiver disponível, o QTc será monitorado de perto)
• Infecção conhecida causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa
• Disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Sintomas clínicos sugestivos de leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC. A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) durante a triagem é necessária apenas se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem.
• Complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada
• Qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade de um participante de dar consentimento informado ou participar do estudo