Studio sulla sicurezza di AG-120 o AG-221 in combinazione con terapia di induzione e consolidamento in partecipanti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con mutazione IDH1 e/o IDH2

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono aver compiuto 18 anni di età
• LMA precedentemente non trattata (de novo o secondaria) definita secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL) [LMA con t(15;17)], con mutazione del gene IDH1 e/o IDH2 localmente documentata prevista per terapia di induzione seguita da terapia di consolidamento. I partecipanti con AML secondaria sono definiti come AML insorta dopo sindromi mielodisplastiche (MDS) o altri disturbi ematologici antecedenti (AHD) o AML insorti dopo l'esposizione a danno genotossico incluse radiazioni e/o chemioterapia. I partecipanti potrebbero aver avuto un precedente trattamento per MDS o altro AHD, compresi gli agenti ipometilanti (HMA), a condizione che fosse ≥ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da: bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert, una mutazione genetica in UGT1A1 (solo per i pazienti che riceveranno AG-221) o coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione dal Promotore dello studio; aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤3,0 × ULN, a meno che non siano considerati dovuti a coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione da parte dello sponsor dello studio
• Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla creatinina sierica ≤2,0 × ULN o dalla clearance della creatinina 40 mL/min sulla base della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault (GFR)
• Accetta il prelievo seriale di sangue e midollo osseo
• Soddisfare tutti i criteri necessari per l'uso sicuro e corretto degli agenti di induzione e consolidamento coinvolti in questo studio
• In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che non è altrimenti in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) del sito.
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di sottoporsi a un test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Il primo test di gravidanza verrà eseguito allo screening (entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio). Un test di gravidanza deve essere eseguito anche il giorno della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio e deve essere confermato negativo prima della somministrazione nonché prima della somministrazione il giorno 1 di tutti i cicli successivi
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. Le partecipanti con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi. Le donne con potenziale riproduttivo così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne con potenziale riproduttivo devono accettare di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare una forma altamente efficace (per i partecipanti che ricevono AG-221) o due forme altamente efficaci (per i partecipanti che ricevono AG -120) di contraccezione dal momento del consenso informato, durante lo studio, e per 2 mesi (per i partecipanti che hanno ricevuto AG-221) e per 4 mesi (per i partecipanti che hanno ricevuto AG-120) dopo l'ultima dose di AG-120 o AG-221 (femmine e maschi). Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodo a doppia barriera (ad es. preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia per AML. L'idrossiurea è consentita prima dell'arruolamento per il controllo dei blasti leucemici periferici nei partecipanti con leucocitosi; l'idrossiurea può essere consentita nello studio con l'approvazione dello sponsor dello studio
• Assunzione di farmaci con finestre terapeutiche ristrette, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio
• Assunzione di forti induttori noti del citocromo P450 (CYP) 3A4, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento. Per i partecipanti che assumono AG-120, la somministrazione sistemica di un inibitore del CYP3A4 moderato o forte richiede un attento monitoraggio dell'intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)
• Assunzione di farmaci substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina P (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) o OATP1B1/1B3 a meno che non possano essere trasferiti a farmaci alternativi entro ≥5 emivite prima della somministrazione di AG-221, o a meno che i farmaci possono essere adeguatamente monitorati durante lo studio. Non ci sono restrizioni per quanto riguarda la co-somministrazione di tali farmaci con AG-120.
• Incinta o allattamento
• Infezione attiva incontrollata o infezione micotica invasiva incontrollata (emocoltura positiva o coltura tissutale). È consentita un'infezione controllata con un trattamento antibiotico/antimicotico approvato o attentamente monitorato
• Storia precedente di tumore maligno, diversa da MDS o AML, a meno che il partecipante non sia stato libero dalla malattia per ≥1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio Tuttavia, sono ammessi partecipanti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti: carcinoma a cellule basali o squamose di la pelle; carcinoma in situ della cervice; carcinoma in situ della mammella; incidentale reperto istologico di cancro alla prostata
• - Cardiopatia attiva significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio, angina instabile e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecocardiogramma (ECHO), o con altri metodi secondo la pratica istituzionale, ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Intervallo QTc utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 millisecondi (msec) o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). Blocco di branca e QTc prolungato sono consentiti con l'approvazione dello sponsor dello studio
• Assunzione di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥5 emivite prima della somministrazione (se il farmaco equivalente non è disponibile, il QTc sarà attentamente monitorato)
• Infezione nota causata dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da epatite attiva B o C
• Disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Sintomi clinici suggestivi di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia nota del SNC. La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) durante lo screening è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening.
• Complicanze gravi e pericolose per la vita immediata della leucemia come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata
• Qualsiasi altra condizione medica o psicologica ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un partecipante di dare il consenso informato o partecipare allo studio