Sikkerhetsstudie av AG-120 eller AG-221 i kombinasjon med induksjons- og konsolideringsterapi hos deltakere med nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi (AML) med en IDH1- og/eller IDH2-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må være ≥18 år
• Tidligere ubehandlet AML (de novo eller sekundær) definert i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL) [AML med t(15;17)], med lokalt dokumentert IDH1- og/eller IDH2-genmutasjon planlagt for induksjonsterapi etterfulgt av konsolideringsterapi. Deltakere med sekundær AML er definert som AML som oppstår etter myelodysplastiske syndromer (MDS) eller andre forutgående hematologiske lidelser (AHDs) eller AML som oppstår etter eksponering for genotoksisk skade inkludert stråling og/eller kjemoterapi er også kvalifisert. Deltakerne kan ha hatt tidligere behandling for MDS eller annen AHD, inkludert hypometylerende midler (HMA), forutsatt at det var ≥ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poengsum på 0 til 2
• Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom, en genmutasjon i UGT1A1 (bare for pasienter som skal motta AG-221), eller leukemipåvirkning etter godkjenning av studien Sponsor; aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤3,0 × ULN, med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning etter godkjenning av studiesponsoren
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som påvist av serumkreatinin ≤2,0 × ULN eller kreatininclearance 40 ml/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)
• Godta serieprøver av blod og benmarg
• Oppfylle alle nødvendige kriterier for sikker og riktig bruk av induksjons- og konsolideringsmidlene som er involvert i denne utprøvingen
• Kunne forstå og villig til å signere et informert samtykkeskjema. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må godta å gjennomgå en medisinsk overvåket graviditetstest før de starter studiemedikamentet. Den første graviditetstesten vil bli utført ved screening (innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon). En graviditetstest bør også utføres på dagen for første studielegemiddeladministrering og bekreftet negativ før dosering så vel som før dosering på dag 1 i alle påfølgende sykluser
• Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. Deltakere med reproduksjonspotensial er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 24 måneder på rad. Kvinner med reproduktivt potensial så vel som fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial må godta å avstå fra seksuell omgang eller å bruke en svært effektiv form (for deltakere som mottar AG-221) eller to svært effektive former (for deltakere som mottar AG -120) av prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under studien, og i 2 måneder (for deltakere som får AG-221) og i 4 måneder (for deltakere som får AG-120) etter siste dose av AG-120 eller AG-221 (kvinner og hanner). En svært effektiv form for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterin utstyr, dobbelbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel) eller sterilisering av mannlig partner.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi for AML. Hydroxyurea er tillatt før registrering for kontroll av perifere leukemieksplosioner hos deltakere med leukocytose; Hydroksyurea kan tillates på studie med studiesponsorgodkjenning
• Tar medisiner med smale terapeutiske vinduer, med mindre de kan overføres til andre medisiner før påmelding eller med mindre medisinene kan overvåkes ordentlig under studien
• Tar kjente sterke cytokrom P450 (CYP) 3A4-induktorer, med mindre de kan overføres til andre medisiner før registrering. For deltakere som tar AG-120, krever systemisk administrering av en moderat eller sterk CYP3A4-hemmer nøye overvåking av det hjertefrekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) ved å bruke Fridericias formel (QTcF)
• Tar P-glykoprotein (P-gp) eller brystkreftresistensprotein (BCRP) eller OATP1B1/1B3 transportørsensitive substratmedisiner med mindre de kan overføres til alternative medisiner innen ≥ 5 halveringstider før administrering av AG-221, eller med mindre medisinene kan overvåkes tilstrekkelig under studien. Det er ingen begrensninger for samtidig administrering av slike medisiner med AG-120.
• Gravid eller ammende
• Ukontrollert aktiv infeksjon eller ukontrollert invasiv soppinfeksjon (positiv blod- eller vevskultur). En infeksjon kontrollert med godkjent eller tett overvåket antibiotika/soppdrepende behandling er tillatt
• Tidligere malignitetshistorie, annet enn MDS eller AML, med mindre deltakeren har vært fri for sykdommen i ≥ 1 år før studiebehandlingsstart. Deltakere med følgende historie/samtidige tilstander er imidlertid tillatt: basal- eller plateepitelkarsinom av huden; karsinom in situ av livmorhalsen; karsinom in situ av brystet; tilfeldige histologiske funn av prostatakreft
• Betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt, ustabil angina og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <40 % ved ekkokardiogram (ECHO), eller ved andre metoder i henhold til institusjonspraksis, oppnådd innen 28 dager før start av studiebehandling
• QTc-intervall ved bruk av Fridericias formel (QTcF) ≥450 millisekunder (ms) eller andre faktorer som øker risikoen for QT-intervallforlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom). Bundle branch block og forlenget QTc er tillatt med godkjenning av studiesponsoren
• Ta medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥5 halveringstider før dosering (hvis tilsvarende medisiner ikke er tilgjengelig, vil QTc overvåkes nøye)
• Kjent infeksjon forårsaket av humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C
• Dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av oralt administrerte legemidler
• Kliniske symptomer som tyder på aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi eller kjent CNS leukemi. Evaluering av cerebrospinalvæske (CSF) under screening er kun nødvendig hvis det er en klinisk mistanke om CNS-involvering av leukemi under screening.
• Umiddelbar livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon
• Enhver annen medisinsk eller psykologisk tilstand som etterforskeren anser for å være sannsynlig å forstyrre en deltakers evne til å gi informert samtykke eller delta i studien