Az AG-120 vagy AG-221 biztonsági vizsgálata indukciós és konszolidációs terápiával kombinálva újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában (AML) és IDH1- és/vagy IDH2-mutációban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük
• Korábban kezeletlen AML (de novo vagy másodlagos), amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint határoztak meg, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL) [AML with t(15;17)], helyileg dokumentált IDH1 és/vagy IDH2 génmutációval indukciós terápia, majd konszolidációs terápia. A másodlagos AML-ben szenvedő résztvevők a myelodysplasiás szindrómák (MDS) vagy más megelőző hematológiai rendellenességek (AHD) vagy genotoxikus károsodás, beleértve a sugárzást és/vagy kemoterápiát, után fellépő AML-ként is alkalmazhatók. Lehetséges, hogy a résztvevők korábban MDS- vagy más AHD-kezelésben részesültek, beleértve a hipometiláló szereket (HMA-kat), feltéve, hogy ez ≥ 14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt volt.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (PS) pontszáma 0-tól 2-ig
• Megfelelő májműködés, amit a következők igazolnak: szérum összbilirubin ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN), kivéve, ha Gilbert-kór, az UGT1A1 génmutációja (csak az AG-221-et kapó betegek esetében) vagy a jóváhagyást követően leukémiás érintettség. a tanulmány szponzora által; aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤3,0 × ULN, kivéve, ha a vizsgálat szponzorának jóváhagyását követően leukémiás érintettségnek tartják
• Megfelelő veseműködés, amelyet a szérum kreatinin ≤ 2,0 × ULN vagy 40 ml/perc kreatinin-clearance bizonyít a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta (GFR) alapján
• Fogadja el a sorozatos vér- és csontvelő-mintavételt
• Meg kell felelnie minden olyan kritériumnak, amely a kísérletben részt vevő indukciós és konszolidációs szerek biztonságos és megfelelő használatához szükséges.
• Képes megérteni és aláírni a beleegyező nyilatkozatot. A jogilag meghatalmazott képviselő beleegyezhet egy olyan résztvevő nevében, aki egyébként nem tud tájékozott beleegyezést adni, ha azt a webhely Intézményi Ellenőrző Testülete (IRB)/Független Etikai Bizottsága (IEC) elfogadja, és jóváhagyja.
• A reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek bele kell egyezniük, hogy orvosilag felügyelt terhességi teszten esnek át a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Az első terhességi tesztet a szűrés során kell elvégezni (az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 7 napon belül). Terhességi tesztet is el kell végezni az első vizsgálati gyógyszer beadásának napján, és negatív eredményt kell igazolni az adagolás előtt, valamint az összes következő ciklus 1. napján.
• A reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek a terápia megkezdése előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük. A reproduktív potenciállal rendelkező résztvevők azok a szexuálisan érett nők, akiken nem estek át méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték elzáródás, vagy akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában. A szaporodási potenciállal rendelkező nőstényeknek, valamint a termékeny férfiaknak és partnereiknek, akik nőstények, meg kell állapodniuk abban, hogy tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy egy nagyon hatékony formát (az AG-221-ben részesülő résztvevők számára) vagy két nagyon hatékony formát (az AG-ban részesülő résztvevők számára) alkalmaznak. -120) fogamzásgátlás a tájékozott beleegyezés megadásának időpontjától, a vizsgálat alatt, és 2 hónapig (AG-221-et kapó résztvevők esetén) és 4 hónapig (AG-120-at kapó résztvevők esetében) az utolsó AG-120 adag beadását követően, ill. AG-221 (nőstények és hímek). A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formája a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciós szerek, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős korlátos módszer (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kemoterápia AML-re. A hidroxi-karbamid a beiratkozás előtt megengedett perifériás leukémiás blasztok kezelésére leukocitózisban szenvedő betegeknél; A hidroxi-karbamid a vizsgálat szponzorának jóváhagyásával engedélyezhető
• Szűk terápiás ablakokkal rendelkező gyógyszerek szedése, kivéve, ha a beiratkozás előtt átvihetők más gyógyszerekre, vagy ha a gyógyszerek nem megfelelően ellenőrizhetők a vizsgálat során
• Ismert erős citokróm P450 (CYP) 3A4 induktorok szedése, kivéve, ha a beiratkozás előtt átvihetők más gyógyszerekre. Az AG-120-at szedő résztvevőknél mérsékelt vagy erős CYP3A4-inhibitor szisztémás beadása megköveteli a pulzusszámmal korrigált QT-intervallum (QTc) gondos monitorozását a Fridericia-képlet (QTcF) alkalmazásával.
• P-glikoprotein (P-gp) vagy emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) vagy OATP1B1/1B3 transzporter-érzékeny szubsztrát gyógyszerek szedése, kivéve, ha ezek az AG-221 beadása előtti 5 felezési időn belül átvihetők alternatív gyógyszerekre, vagy hacsak nem a gyógyszeres kezelés megfelelően ellenőrizhető a vizsgálat során. Nincsenek korlátozások az ilyen gyógyszerek AG-120-zal történő együttadására vonatkozóan.
• Terhes vagy szoptató
• Kontrollálatlan aktív fertőzés vagy kontrollálatlan invazív gombás fertőzés (pozitív vér- vagy szövettenyésztés). Engedélyezett vagy szigorúan ellenőrzött antibiotikus/gombaellenes kezeléssel ellenőrzött fertőzés megengedett
• Az MDS-től vagy AML-től eltérő rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve, ha a résztvevő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 1 évig mentes volt a betegségtől. Azonban a következő kórelőzményben/egyidejű állapotokkal rendelkező résztvevők megengedettek: bazális vagy laphámsejtes karcinóma a bőr; méhnyak in situ karcinóma; az emlő in situ karcinóma; a prosztatarák véletlen szövettani lelete
• Jelentős aktív szívbetegség a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenségét; szívinfarktus, instabil angina és/vagy szélütés; vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <40% echokardiogrammal (ECHO), vagy az intézményi gyakorlatnak megfelelő egyéb módszerekkel, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• QTc-intervallum Fridericia képletével (QTcF) ≥450 milliszekundum (msec) vagy más olyan tényezők, amelyek növelik a QT-szakasz megnyúlásának vagy az aritmiás eseményeknek a kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-intervallum szindróma a családban). A köteg elágazás blokkja és a megnyúlt QTc a vizsgálat szponzorának jóváhagyásával megengedett
• Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, kivéve, ha az adagolást megelőző 5 felezési időn belül más gyógyszerre átvihetők (ha nem áll rendelkezésre egyenértékű gyógyszer, a QTc-t szorosan ellenőrizni fogják)
• Humán immunhiány vírus (HIV) vagy aktív hepatitis B vagy C által okozott ismert fertőzés
• Dysphagia, rövid bél szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) leukémiára vagy ismert központi idegrendszeri leukémiára utaló klinikai tünetek. A cerebrospinális folyadék (CSF) értékelése a szűrés során csak akkor szükséges, ha a szűrés során fennáll a leukémia központi idegrendszeri érintettségének klinikai gyanúja.
• A leukémia azonnali életveszélyes, súlyos szövődményei, mint például ellenőrizetlen vérzés, tüdőgyulladás hipoxiával vagy sokkkal és/vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció
• Bármilyen egyéb egészségügyi vagy pszichológiai állapot, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a résztvevőt abban, hogy tájékozott beleegyezését adja, vagy részt vegyen a vizsgálatban.