Estudio de seguridad de AG-120 o AG-221 en combinación con terapia de inducción y consolidación en participantes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada con una mutación IDH1 o IDH2

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener ≥18 años de edad
• LMA no tratada previamente (de novo o secundaria) definida según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), excluyendo la leucemia promielocítica aguda (LPA) [LMA con t(15;17)], con mutación del gen IDH1 y/o IDH2 documentada localmente programada para terapia de inducción seguida de terapia de consolidación. Los participantes con AML secundaria se definen como AML que surge después de síndromes mielodisplásicos (MDS) u otros trastornos hematológicos antecedentes (AHD) o AML que surge después de la exposición a una lesión genotóxica, incluida la radiación o la quimioterapia, también son elegibles. Los participantes pueden haber recibido tratamiento previo para MDS u ​​otra AHD, incluidos los agentes hipometilantes (HMA), siempre que hayan sido ≥ 14 días antes del inicio del fármaco del estudio.
• Puntuación del estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
• Función hepática adecuada evidenciada por: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (ULN) a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert, una mutación del gen en UGT1A1 (solo para pacientes que recibirán AG-221) o compromiso leucémico después de la aprobación por el Patrocinador del estudio; aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤3,0 × ULN, a menos que se considere debido a la participación leucémica después de la aprobación del patrocinador del estudio
• Función renal adecuada evidenciada por creatinina sérica ≤2,0 × ULN o aclaramiento de creatinina 40 ml/min según la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault
• Aceptar muestras seriadas de sangre y médula ósea
• Cumplir con los criterios necesarios para el uso seguro y adecuado de los agentes de inducción y consolidación involucrados en este ensayo.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.
• Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio). También se debe realizar una prueba de embarazo el día de la primera administración del fármaco del estudio y confirmar que es negativa antes de la dosificación, así como antes de la dosificación el día 1 de todos los ciclos posteriores.
• Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Las participantes con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión de trompas o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 24 meses consecutivos. Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un formulario altamente efectivo (para participantes que reciben AG-221) o dos formularios altamente efectivos (para participantes que reciben AG-221). -120) de anticoncepción desde el momento de dar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 2 meses (para participantes que reciben AG-221) y durante 4 meses (para participantes que reciben AG-120) después de la última dosis de AG-120 o AG-221 (hembras y machos). Una forma altamente efectiva de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, método de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa para la AML. Se permite la hidroxiurea antes de la inscripción para el control de blastos leucémicos periféricos en participantes con leucocitosis; Se puede permitir la hidroxiurea en el estudio con la aprobación del patrocinador del estudio.
• Tomar medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos, a menos que se puedan transferir a otros medicamentos antes de la inscripción o a menos que los medicamentos se puedan controlar adecuadamente durante el estudio.
• Tomar inductores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A4, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de inscribirse. Para los participantes que toman AG-120, la administración sistémica de un inhibidor de CYP3A4 moderado o fuerte requiere un control cuidadoso del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) usando la fórmula de Fridericia (QTcF)
• Tomar glicoproteína P (P-gp) o proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) o sustratos sensibles al transportador OATP1B1/1B3 a menos que puedan transferirse a medicamentos alternativos dentro de ≥5 semividas antes de la administración de AG-221, o a menos que los medicamentos pueden controlarse adecuadamente durante el estudio. No existen restricciones con respecto a la administración conjunta de dichos medicamentos con AG-120.
• embarazada o amamantando
• Infección activa no controlada o infección fúngica invasiva no controlada (cultivo de sangre o tejido positivo). Se permite una infección controlada con un tratamiento antibiótico/antimicótico aprobado o supervisado de cerca.
• Antecedentes previos de neoplasias malignas, que no sean MDS o AML, a menos que el participante haya estado libre de la enfermedad durante ≥1 año antes del inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, se permiten participantes con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes: carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel; carcinoma in situ del cuello uterino; carcinoma in situ de la mama; hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata
• Enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); infarto de miocardio, angina inestable y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <40% por ecocardiograma (ECHO), o por otros métodos según la práctica institucional, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Intervalo QTc utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 milisegundos (mseg) u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado). El bloqueo de rama del haz y el QTc prolongado están permitidos con la aprobación del patrocinador del estudio
• Tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥5 vidas medias antes de la dosificación (si no hay disponible un medicamento equivalente, se controlará de cerca el QTc)
• Infección conocida causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa
• Disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral
• Síntomas clínicos sugestivos de leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC. La evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) durante el cribado sólo es necesaria si existe una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante el cribado.
• Complicaciones graves e inmediatas de la leucemia que ponen en peligro la vida, como sangrado no controlado, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada
• Cualquier otra condición médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un participante para dar su consentimiento informado o participar en el estudio.