Исследование безопасности AG-120 или AG-221 в сочетании с индукционной и консолидирующей терапией у участников с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией IDH1 и/или IDH2

Критерии включения:

• Участники должны быть старше 18 лет
• Ранее нелеченый ОМЛ (de novo или вторичный), определенный в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) [ОМЛ с t(15;17)], с локально документированной мутацией гена IDH1 и/или IDH2, запланированной для индукционная терапия с последующей консолидационной терапией. Участники с вторичным ОМЛ определяются как ОМЛ, возникающие после миелодиспластических синдромов (МДС) или других предшествующих гематологических заболеваний (АГС), или ОМЛ, возникающие после воздействия генотоксического повреждения, включая облучение и/или химиотерапию. Участники могли ранее получать лечение от МДС или других АГП, включая гипометилирующие агенты (ГМА), при условии, что это было ≥ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Адекватная функция печени, о чем свидетельствует: общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что это связано с болезнью Жильбера, генной мутацией в UGT1A1 (только для пациентов, которые будут получать AG-221) или лейкемией после одобрения спонсором исследования; аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤3,0 × ВГН, если только это не рассматривается как связанное с лейкемией после одобрения спонсором исследования
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке крови ≤2,0 × ВГН или клиренс креатинина 40 мл/мин на основании скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Кокрофта-Голта.
• Согласие на серийный забор крови и костного мозга
• Соответствовать всем критериям, необходимым для безопасного и надлежащего использования препаратов для индукции и консолидации, участвующих в этом исследовании.
• Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени участника, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) сайта.
• Женщины-участницы с репродуктивным потенциалом должны согласиться пройти тест на беременность под медицинским наблюдением до начала приема исследуемого препарата. Первый тест на беременность будет проведен при скрининге (в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата). Тест на беременность также должен быть выполнен в день первого введения исследуемого препарата и подтвержден отрицательным до дозирования, а также перед дозированием в 1-й день всех последующих циклов.
• Участники женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Участники с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд. Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины и их партнеры женского пола репродуктивного возраста должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать одну высокоэффективную форму (для участников, получающих АГ-221) или две высокоэффективные формы (для участников, получающих АГ). -120) контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 2 месяцев (для участников, получающих AG-221) и в течение 4 месяцев (для участников, получающих AG-120) после последней дозы AG-120 или АГ-221 (самки и самцы). Высокоэффективная форма контрацепции определяется как гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали, метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины.

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия по поводу ОМЛ. Гидроксимочевина разрешена до регистрации для контроля периферических лейкозных бластов у участников с лейкоцитозом; гидроксимочевина может быть разрешена в исследовании с одобрения спонсора исследования
• Прием лекарств с узким терапевтическим окном, если только они не могут быть переведены на другие лекарства до включения в исследование или если лекарства нельзя должным образом контролировать во время исследования.
• Прием известных сильных индукторов цитохрома P450 (CYP) 3A4, если их нельзя перевести на другие лекарства до регистрации. Для участников, принимающих AG-120, системное введение умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 требует тщательного мониторинга интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) с использованием формулы Фридериции (QTcF).
• Прием P-гликопротеина (P-gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или препаратов-субстратов, чувствительных к переносчику OATP1B1/1B3, за исключением случаев, когда их можно перевести на альтернативные препараты в течение ≥5 периодов полувыведения до введения AG-221, или если лекарства могут адекватно контролироваться во время исследования. Ограничений по одновременному приему таких препаратов с АГ-120 нет.
• Беременные или кормящие грудью
• Неконтролируемая активная инфекция или неконтролируемая инвазивная грибковая инфекция (положительный результат культуры крови или ткани). Разрешена инфекция, контролируемая одобренным или тщательно контролируемым антибиотиком/противогрибковым лечением.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, отличные от МДС или ОМЛ, за исключением случаев, когда у участника не было заболевания в течение ≥1 года до начала исследуемого лечения. кожа; карцинома in situ шейки матки; карцинома in situ молочной железы; случайная гистологическая находка рака предстательной железы
• Значительное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или другими методами в соответствии с практикой учреждения, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Интервал QTc по формуле Фридериции (QTcF) ≥450 миллисекунд (мс) или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). Блокада ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc разрешены с одобрения спонсора исследования.
• Прием лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥5 периодов полувыведения до дозирования (если эквивалентное лекарство недоступно, QTc будет тщательно контролироваться)
• Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С
• Дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте перорально принимаемых лекарств.
• Клинические симптомы, указывающие на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС. Оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) во время скрининга требуется только в том случае, если во время скрининга есть клиническое подозрение на поражение ЦНС лейкемией.
• Непосредственно опасные для жизни тяжелые осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• Любое другое медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику дать информированное согласие или участвовать в исследовании.