Étude d'innocuité de l'AG-120 ou de l'AG-221 en association avec une thérapie d'induction et de consolidation chez des participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 et/ou IDH2

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir ≥18 ans
• LAM non traitée antérieurement (de novo ou secondaire) définie selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) [LAM avec t(15;17)], avec mutation du gène IDH1 et/ou IDH2 documentée localement prévue pour traitement d'induction suivi d'un traitement de consolidation. Les participants atteints de LAM secondaire sont définis comme des LAM survenant après des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou d'autres troubles hématologiques antérieurs (THA) ou des LAM survenant après une exposition à une lésion génotoxique, y compris la radiothérapie et/ou la chimiothérapie, sont également éligibles. Les participants peuvent avoir déjà reçu un traitement pour le SMD ou d'autres AHD, y compris des agents hypométhylants (HMA), à condition que ce soit ≥ 14 jours avant l'initiation du médicament à l'étude
• Score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Fonction hépatique adéquate mise en évidence par : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de maladie de Gilbert, de mutation du gène UGT1A1 (uniquement pour les patients qui recevront l'AG-221) ou d'atteinte leucémique après approbation par le commanditaire de l'étude ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN, à moins d'être considéré en raison d'une implication leucémique après approbation par le commanditaire de l'étude
• Fonction rénale adéquate, mise en évidence par une créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ou une clairance de la créatinine de 40 mL/min selon le débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockcroft-Gault
• Accepter les prélèvements en série de sang et de moelle osseuse
• Répondre à tous les critères nécessaires à l'utilisation sûre et appropriée des agents d'induction et de consolidation impliqués dans cet essai
• Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un participant qui n'est pas en mesure de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) du site.
• Les participantes ayant un potentiel de reproduction doivent accepter de se soumettre à un test de grossesse sous surveillance médicale avant de commencer le médicament à l'étude. Le premier test de grossesse sera effectué lors de la sélection (dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude). Un test de grossesse doit également être effectué le jour de la première administration du médicament à l'étude et confirmé négatif avant l'administration ainsi qu'avant l'administration le jour 1 de tous les cycles suivants.
• Les participantes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les participantes ayant un potentiel de procréation sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs. Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une forme hautement efficace (pour les participants recevant AG-221) ou deux formes hautement efficaces (pour les participants recevant AG -120) de contraception à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude, et pendant 2 mois (pour les participants recevant AG-221) et pendant 4 mois (pour les participants recevant AG-120) après la dernière dose d'AG-120 ou AG-221 (femelles et mâles). Une forme de contraception très efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, la méthode à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure pour AML. L'hydroxyurée est autorisée avant l'inscription pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les participants atteints de leucocytose ; l'hydroxyurée peut être autorisée dans l'étude avec l'approbation du promoteur de l'étude
• Prendre des médicaments avec des fenêtres thérapeutiques étroites, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription ou à moins que les médicaments puissent être correctement surveillés pendant l'étude
• Prendre des inducteurs puissants connus du cytochrome P450 (CYP) 3A4, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription. Pour les participants prenant AG-120, l'administration systémique d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 nécessite une surveillance attentive de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)
• Prendre de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou des substrats sensibles au transporteur OATP1B1/1B3, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration d'AG-221, ou à moins que les médicaments peuvent être surveillés de manière adéquate pendant l'étude. Il n'y a aucune restriction concernant la co-administration de tels médicaments avec l'AG-120.
• Enceinte ou allaitante
• Infection active non contrôlée ou infection fongique invasive non contrôlée (hémoculture ou culture tissulaire positive). Une infection contrôlée avec un traitement antibiotique / antifongique approuvé ou étroitement surveillé est autorisée
• Antécédents de malignité, autre que MDS ou AML, à moins que le participant n'ait été indemne de la maladie pendant ≥ 1 an avant le début du traitement à l'étude la peau; carcinome in situ du col de l'utérus; carcinome in situ du sein; découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate
• Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; infarctus du myocarde, angor instable et/ou accident vasculaire cérébral ; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échocardiogramme (ECHO), ou par d'autres méthodes selon la pratique institutionnelle, obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Intervalle QTc en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) ≥450 millisecondes (msec) ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long). Le bloc de branche en faisceau et l'intervalle QTc prolongé sont autorisés avec l'approbation du promoteur de l'étude
• Prendre des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration (si un médicament équivalent n'est pas disponible, QTc sera étroitement surveillé)
• Infection connue causée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C active
• Dysphagie, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Symptômes cliniques évoquant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie connue du SNC. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) lors du dépistage n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par la leucémie lors du dépistage.
• Complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie telles que saignement incontrôlé, pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou coagulation intravasculaire disséminée
• Toute autre condition médicale ou psychologique jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un participant à donner son consentement éclairé ou à participer à l'étude