Avoin vaiheen II tutkimus nivolumabista aikuisilla, joilla on toistuva korkea-asteinen meningioma

Sisällyttämiskriteerit:

• sinulla on histologisesti vahvistettu WHO:n II tai III asteen meningioma, joka on etenevä tai uusiutuva. Metastaattiset meningioomit ovat sallittuja. Osallistujilla on täytynyt epäonnistua mahdollisimman turvallisessa resektiossa ja sädehoidossa.
• Aikaisempi terapia:

• Aikaisempien leikkausten, sädehoidon, sädekirurgisten hoitojen tai systeemisesti annettavien hoitoaineiden määrää ei ole rajoitettu.

  • Potilaita on saatettu hoitaa tavallisella ulkosädesäteilyllä tai radiokirurgialla millä tahansa yhdistelmällä, mutta sädehoidon päättymisestä tutkimushoidon aloittamiseen on kuitenkin täytynyt kulua vähintään 12 viikkoa (84 päivää), ellei uusiutumisesta ole histopatologista vahvistusta. kasvain tai säteilykentän ulkopuolella on uusi tehostava kasvain (suuren annoksen alueen tai 80 % isodoosilinjan ulkopuolella).
  • Lisäksi on oltava myöhempiä todisteita kasvaimen etenemisestä sädehoidon päätyttyä;
  • ≥ 28 päivän tauko ja täydellinen toipuminen (ei jatkuvia turvallisuusongelmia) kirurgisesta resektiosta
  • ≥ 7 päivän tauko stereotaktisesta biopsiasta;
• Aiempien systeemisten aineiden osalta osallistujien on oltava vähintään 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista aiemmista sytotoksisista kemoterapioista (6 viikkoa nitrosoureoista) tai biologisista hoidoista.
• Osallistujien on täytynyt toipua luokkaan ≤ 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aiempaan hoitoon liittyvistä kliinisesti merkittävistä haittatapahtumista (poissulkemisia ovat, mutta eivät rajoitu niihin, kaljuuntuminen, laboratorioarvot, jotka on lueteltu mukaanottokriteerien mukaan ja lymfopenia);
• Ole 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Sinulla on Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70 (Liite A).

• Osallistujien on osoitettava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty (kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta):

  • Valkosolut (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x laboratorion normaalin yläraja (ULN)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X ULN TAI
  • kreatiniinipuhdistuma (mitta tai laskettu) ≥ 60 ml/min osallistujilla, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 X ULN
  • (GFR:ää voidaan käyttää kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman sijaan)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN
  • (paitsi osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaissappi voi olla < 5 X ULN)
  • Lepotilan happisaturaatio ≥ 92 % levossa pulssioksimetrialla
• MRI (tai CT, jos MRI on vasta-aiheinen) 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI- tai TT-tutkimuksen päivämäärän ja hoidon alkamisen välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus tai TT.
• Kyky ymmärtää ja halu noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia, mukaan lukien sairauden arviointi MRI:llä (tai TT:llä), mikä vahvistetaan allekirjoittamalla kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kohortissa 2 potilaiden on oltava ehdokas ulkoiseen sädehoitoon, mukaan lukien joko perinteinen fraktioitu konformaalinen annostus tai stereotaktinen radiokirurginen tehosteannostus (osallistujat voivat ilmoittautua, jos he saavat sädehoitoa tai ovat saaneet sen päätökseen 8 viikon kuluessa immunoterapian aloittamisesta);
• Kohortti 2:n potilaille, joille tehdään fraktioitu konforminen uudelleensäteilytys kasvainkohtaan, joka on aiemmin säteilytetty, vähintään 6 kuukauden tauko on kulunut edellisen säteilytyksensä jälkeen ollakseen kelvollinen, ellei nykyinen säteilykuori kohdistu uusi kasvaimen kasvualue alkuperäisen säteilykentän 80 % isodoosilinjan ulkopuolella, kuten hoitava tutkija on määrittänyt.
• Nivolumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä:
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCPB; määritelty kohdassa 3.4) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta;
• Naiset eivät saa imettää;
• WOCPB:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita ilmoittautumishetkestä alkaen tutkimushoidon ajan plus 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkehoidon ajan plus 7 kuukautta viimeisen Nivolumab-annoksen jälkeen.
• Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

• Tutkittavien on hyväksyttävä vähintään kahden ehkäisymenetelmän käyttö, joista toinen on erittäin tehokas ja toinen joko erittäin tehokas tai vähemmän tehokas, kuten alla on lueteltu:

  • ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT

    • Miesten kondomit spermisidillä
    • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD), kuten Mirena, WOCBP-potilaiden tai miespuolisen WOCBP-kumppanin toimesta. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä yhtenä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä
    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon
    • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    • Ei-hormonaaliset IUD:t, kuten ParaGard
    • Munasolujen ligaation
    • Vasektomia
    • Täydellinen pidättäytyminen - Täydellinen pidättäytyminen määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi ja on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille. Täydellisen pidättäytymisen valitsevien koehenkilöiden ei tarvitse käyttää toista ehkäisymenetelmää, mutta naispuolisten koehenkilöiden on jatkettava raskaustestien tekemistä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.

  • VÄHEMMÄN TEHOKKAAT ESIKÄYTTÖMENETELMÄT

    • Diafragma spermisidillä
    • Kohdunkaulan korkki spermisidillä
    • Emättimen sieni
    • Miesten kondomi ilman spermisidiä
    • WOCBP-potilaiden tai miespuolisen WOCBP-kumppanin vain progestiinipillereitä
    • Naisten kondomi – Miesten ja naisten kondomia ei saa käyttää yhdessä

  • EI-HYVÄKSYTTÄVÄT EHKÄISYMENETELMÄT

    • Jaksottainen raittius (kalenteri, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät)
    • vetäytyminen (coitus interruptus)
    • Vain siittiöitä tuhoava
    • Imetyksen amenorreamenetelmä (LAM)
• HUOMAA: Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:n osallistujien on kuitenkin silti tehtävä raskaustesti kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen tutkimusagentin tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.
• Kasvaimet, jotka sijaitsevat ensisijaisesti aivorungossa tai selkäytimessä;
• Todisteet kasvaimensisäisestä tai peritumoraalisesta verenvuodosta lähtötilanteen magneettikuvauksessa, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat luokkaa ≤ 1 ja jotka ovat joko leikkauksen jälkeisiä tai stabiileja vähintään kahdessa peräkkäisessä MRI-kuvassa;
• Aikaisempi terapia:
• Aiempi hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla hoidoilla, lukuun ottamatta systeemistä deksametasonihoitoa aivoturvotuksen hoitoon, kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne. kolmen kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta;
• Aiempi hoito interstitiaalisella brakyterapialla 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta;
• Kaikki potilaat: Aiempi hoito PD-1- tai PD-L1-ohjatulla hoidolla;
• Kohortti 2 potilaat: Aiempi hoito CTLA-4-ohjatulla hoidolla;
• Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi hoidon aikana tutkimus;
• Pieni kirurginen toimenpide (esim. stereotaktinen biopsia 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta; verisuonipääsylaitteen sijoittaminen 2 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta);
• Muut lääkkeet:
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.

• Immunosuppressiiviset lääkkeet/steroidit:

  • Koehenkilö ei saa tarvita suuria annoksia systeemisiä kortikosteroideja, jotka määritellään deksametasoniksi > 4 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon aikana ennen tutkimushoitoa 1. päivää;
  • Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
  • Koehenkilöillä on lupa käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
  • Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisonia vastaavat > 10 mg/vrk.
  • Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; kausi-influenssarokotus on sallittu, lukuun ottamatta nenäsumutetta;
• Ei samanaikaista hoitoa toisessa kliinisessä tutkimuksessa. Tukihoitokokeet tai ei-hoitokokeet, esim. elämänlaatua, ovat sallittuja;
• Samanaikaiset lääketieteelliset sairaudet: Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien - mutta ei rajoittuen:
• Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa;
• On näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta;
• Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan mielestä voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa. Esimerkkejä ovat mm. eivät rajoitu oireiseen sydämen vajaatoimintaan, epästabiiliin angina pectorikseen, sydämen rytmihäiriöihin tai psykiatrisiin sairauksiin/sosiaalisiin tilanteisiin, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista;
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeuksia tähän sääntöön ovat potilaat, joilla on vitiligo, tyypin 1 diabetes mellitus, hormonikorvausta vaativasta autoimmuunisairaudesta johtuva kilpirauhasen vajaatoiminta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjorgenin oireyhtymä.
• hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä hoitoa;
• Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai havaittavalle hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV RNA) viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Lääketieteellinen historia:
• Anamneesi kallonsisäinen absessi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen;
• HUOMAUTUS: HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska Nivolumabin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle;
• vangit tai osallistujat, jotka on vangittu tahattomasti;
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabi on aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin nivolumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla.