En åpen fase II-studie av Nivolumab hos voksne deltakere med tilbakevendende høygradig meningiom

Inklusjonskriterier:

• Har histologisk bekreftet WHO grad II eller III meningeom som er progressivt eller tilbakevendende. Metastatiske meningeom er tillatt. Deltakerne må ha mislyktes med maksimal sikker reseksjon og strålebehandling.
• Tidligere terapi:

• Det er ingen begrensning på antall tidligere operasjoner, strålebehandling, strålekirurgiske behandlinger eller systemisk administrerte terapeutiske midler.

  • Pasienter kan ha blitt behandlet med standard ekstern strålestråling eller strålekirurgi i en hvilken som helst kombinasjon, men et intervall på ≥ 12 uker (84 dager) må ha gått fra fullført strålebehandling til start av studieterapi med mindre det er histopatologisk bekreftelse på tilbakevendende svulst eller det er ny forsterkende svulst utenfor strålefeltet (utover høydoseområdet eller 80 % isodoselinjen).
  • I tillegg må det være påfølgende bevis på tumorprogresjon etter fullført strålebehandling;
  • Et intervall på ≥ 28 dager og full restitusjon (ingen pågående sikkerhetsproblemer) fra kirurgisk reseksjon
  • Et intervall på ≥ 7 dager fra stereotaktisk biopsi;
• For tidligere systemiske midler må deltakerne være minst 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra annen tidligere cytotoksisk kjemoterapi (6 uker fra nitrosoureas) eller biologiske terapier.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad ≤ 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante bivirkninger relatert til tidligere behandling (ekskluderinger inkluderer, men er ikke begrenset til, alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier og lymfopeni);
• Være 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Har en Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70 (vedlegg A).

• Deltakerne må demonstrere tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor (alle screeninglaboratorier skal utføres innen 14 dager etter behandlingsstart):

  • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense for laboratoriet (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER
  • kreatininclearance (mål eller beregnet) ≥ 60 ml/min for deltakere med kreatininnivåer > 1,5 X ULN
  • (GFR kan brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • (unntatt deltakere med Gilberts syndrom, som kan ha en total galle < 5 X ULN)
  • Hvilende baseline oksygenmetning ≥ 92 % i hvile ved pulsoksymetri
• MR (eller CT hvis MR er kontraindisert) innen 14 dager før start av studiemedikamentet. Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Hvis steroider legges til eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR eller CT-skanning og behandlingsstart, er en ny baseline MR eller CT nødvendig.
• Evne til å forstå og vilje til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien, inkludert sykdomsvurdering ved MR (eller CT), som bekreftet ved å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• For kohort 2 må pasienter være en kandidat for ekstern strålebehandling inkludert enten konvensjonell fraksjonert konform dosering eller stereotaktisk strålekirurgisk boostdosering (deltakere kan melde seg hvis de får strålebehandling eller har fullført den innen 8 uker etter oppstart av immunterapi);
• For kohort 2-pasienter som gjennomgår fraksjonert konform re-bestråling til et tumorsted som tidligere har blitt bestrålt, må det ha gått et intervall på minst 6 måneder siden de fullførte sin tidligere bestråling for å være kvalifisert med mindre det nåværende strålingsforløpet er rettet mot en nytt område med tumorvekst utenfor 80 % isodoselinjen til det opprinnelige strålingsfeltet som bestemt av den behandlende etterforskeren.
• Effekten av nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn:
• Kvinner i fertil alder (WOCPB; definert i avsnitt 3.4) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 24 timer etter start av studieterapi;
• Kvinner må ikke amme;
• WOCPB må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) fra registreringstidspunktet for varigheten av behandling med studieterapi pluss 5 måneder etter siste dose av Nivolumab.
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedisin pluss 7 måneder etter siste dose av Nivolumab.
• Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.

• Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv som oppført nedenfor:

  • HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

    • Mannlige kondomer med sæddrepende middel
    • Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) som Mirena av WOCBP-personer eller mannlige forsøkspersoners WOCBP-partner. Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin
    • Progestogen kun hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning
    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    • Ikke-hormonelle spiraler, som ParaGard
    • Tubal ligering
    • Vasektomi
    • Fullstendig avholdenhet – Fullstendig avholdenhet er definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedisiner. Personer som velger fullstendig avholdenhet er ikke pålagt å bruke en annen prevensjonsmetode, men kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.

  • MINDRE EFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

    • Diafragma med spermicid
    • Livmorhalshette med sæddrepende middel
    • Vaginal svamp
    • Hannkondom uten sæddrepende middel
    • Progestin-piller av WOCBP-personer eller mannlige forsøkspersoners WOCBP-partner
    • Kondom for kvinner - Et kondom for menn og kvinner må ikke brukes sammen

  • UAKSEPTABELE PREVANSEFONSMÅTER

    • Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder)
    • Uttak (coitus interruptus)
    • Kun sæddrepende middel
    • Amming amenoré metode (LAM)
• MERK: Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må WOCBP-deltakere fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av en undersøkelsesenhet.
• Svulster som primært er lokalisert til hjernestammen eller ryggmargen;
• Bevis for intratumoral eller peritumoral blødning på baseline MR-skanning annet enn de som er grad ≤ 1 og enten postoperativt eller stabilt på minst 2 påfølgende MR-skanninger;
• Tidligere terapi:
• Tidligere behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, bortsett fra systemisk deksametasonbehandling for hjerneødem, slik som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc. innen 3 måneder etter start av studieterapi;
• Tidligere behandling med interstitiell brakyterapi innen 6 måneder etter start av studieterapi;
• Alle pasienter: Tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 rettet terapi;
• Kohort 2 pasienter: Tidligere behandling med CTLA-4 rettet terapi;
• Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien;
• Mindre kirurgisk prosedyre (f.eks. stereotaktisk biopsi innen 7 dager etter første studiebehandling; plassering av en vaskulær tilgangsenhet innen 2 dager etter første studiebehandling);
• Andre medisiner:
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.

• Immunsuppressive medisiner / steroider:

  • Pasienten må ikke kreve høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 4 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker før dag 1 av studiebehandlingen;
  • Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  • Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).
  • Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter.
  • En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet; sesongmessig influensavaksinasjon er tillatt unntatt nesesprayformuleringen;
• Ingen samtidig behandling i en annen klinisk studie. Understøttende omsorgsforsøk eller ikke-behandlingsforsøk, f.eks. livskvalitet, er tillatt;
• Samtidig medisinske sykdommer: Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til:
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter oppstart av studiemedikamentet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling;
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt;
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedisinadministrasjon, svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling, eller forstyrre tolkningen av studieresultater. Eksempler inkluderer men er ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav;
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger eller løst astma/atopi hos barn vil være unntak fra denne regelen. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien;
• Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs behandling;
• Positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller påvisbar hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Medisinsk historie:
• Anamnese med intrakraniell abscess innen 6 måneder før start av studieterapi;
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS);
• MERK: HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med Nivolumab. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff;
• Fanger eller deltakere som er ufrivillig fengslet;
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi Nivolumab er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Nivolumab, bør amming avbrytes dersom moren behandles med Nivolumab.