Un estudio abierto de fase II de nivolumab en participantes adultos con meningioma recurrente de alto grado

Criterios de inclusión:

• Tienen meningioma de grado II o III de la OMS confirmado histológicamente que es progresivo o recurrente. Se permiten los meningiomas metastásicos. Los participantes deben haber fallado en la resección máxima segura y en la radioterapia.
• Terapia previa:

• No hay límite en el número de cirugías previas, radioterapia, tratamientos de radiocirugía o agentes terapéuticos administrados sistémicamente.

  • Los pacientes pueden haber sido tratados con radiación de haz externo estándar o radiocirugía en cualquier combinación; sin embargo, debe haber transcurrido un intervalo de ≥ 12 semanas (84 días) desde la finalización de la radioterapia hasta el inicio de la terapia del estudio, a menos que haya confirmación histopatológica de recurrencia. tumor o hay un nuevo tumor realzado fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %).
  • Además, debe haber evidencia posterior de progresión del tumor después de completar la radioterapia;
  • Un intervalo de ≥ 28 días y recuperación completa (sin problemas de seguridad continuos) de la resección quirúrgica
  • Un intervalo de ≥ 7 días desde la biopsia estereotáctica;
• Para los agentes sistémicos previos, los participantes deben tener al menos 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otra quimioterapia citotóxica previa (6 semanas de nitrosoureas) o terapias biológicas.
• Los participantes deben haberse recuperado a un grado ≤ 1 o al inicio previo al tratamiento de eventos adversos clínicamente significativos relacionados con la terapia anterior (las exclusiones incluyen, entre otras, alopecia, valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia);
• Tener 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apéndice A).

• Los participantes deben demostrar una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación (todos los análisis de laboratorio de detección se realizarán dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento):

  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x límite superior normal de laboratorio (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X ULN O
  • aclaramiento de creatinina (medido o calculado) ≥ 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN
  • (GFR se puede usar en lugar de creatinina o depuración de creatinina)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN
  • (excepto participantes con Síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilis total < 5 X LSN)
  • Saturación de oxígeno basal en reposo ≥ 92 % en reposo por oximetría de pulso
• Resonancia magnética (o tomografía computarizada si la resonancia magnética está contraindicada) dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Si se agregan esteroides o se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética o tomografía computarizada de detección y el inicio del tratamiento, se requiere una nueva resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia.
• Capacidad para comprender y la voluntad de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio, incluida la evaluación de la enfermedad por resonancia magnética (o tomografía computarizada), según lo confirmado mediante la firma de un documento de consentimiento informado por escrito.
• Para la cohorte 2, los pacientes deben ser candidatos para la radioterapia de haz externo, incluida la dosis convencional fraccionada convencional o la dosis de refuerzo radioquirúrgica estereotáctica (los participantes pueden inscribirse si están recibiendo radioterapia o si la completaron dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la inmunoterapia);
• Para los pacientes de la cohorte 2 que se someten a reirradiación conformada fraccionada a un sitio tumoral que ha sido previamente irradiado, debe haber pasado un intervalo de al menos 6 meses desde que completaron su irradiación anterior para ser elegibles a menos que el curso actual de radiación esté dirigido a un nueva área de crecimiento tumoral fuera de la línea de isodosis del 80% del campo de radiación original según lo determine el investigador tratante.
• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón:
• Las mujeres en edad fértil (WOCPB; definida en la Sección 3.4) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la terapia del estudio;
• Las mujeres no deben estar amamantando;
• WOCPB debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con la terapia del estudio más 5 meses después de la última dosis de Nivolumab.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 7 meses después de la última dosis de Nivolumab.
• Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta.

• Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

  • MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

    • Condones masculinos con espermicida
    • Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena por sujetos WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos a base de hormonas como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio.
    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    • DIU no hormonales, como ParaGard
    • Ligadura de trompas
    • Vasectomía
    • Abstinencia completa: la abstinencia completa se define como la evitación completa de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los medicamentos del estudio. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

  • MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS

    • Diafragma con espermicida
    • capuchón cervical con espermicida
    • esponja vaginal
    • Condón masculino sin espermicida
    • Píldoras de progestágeno solo por sujetos WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino
    • Condón femenino: un condón masculino y femenino no deben usarse juntos

  • MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS INACEPTABLES

    • Abstinencia periódica (métodos calendario, sintotérmicos, post-ovulación)
    • Retiro (coitus interruptus)
    • Solo espermicida
    • Método de la amenorrea de la lactancia (LAM)
• NOTA: Los hombres azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, las participantes de WOCBP aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe.

Criterio de exclusión:

• Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
• Tumores que se localizan principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal;
• Evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la resonancia magnética inicial que no sea de grado ≤ 1 y posoperatoria o estable en al menos 2 resonancias magnéticas consecutivas;
• Terapia previa:
• Tratamiento previo con tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de la terapia sistémica con dexametasona para el edema cerebral, como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc. dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia del estudio;
• Tratamiento previo con braquiterapia intersticial dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia del estudio;
• Todos los pacientes: tratamiento previo con terapia dirigida por PD-1 o PD-L1;
• Pacientes de la cohorte 2: tratamiento previo con terapia dirigida por CTLA-4;
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de el estudio;
• Procedimiento quirúrgico menor (p. ej., biopsia estereotáctica dentro de los 7 días posteriores al primer tratamiento del estudio; colocación de un dispositivo de acceso vascular dentro de los 2 días posteriores al primer tratamiento del estudio);
• Otros medicamentos:
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.

• Medicamentos inmunosupresores / esteroides:

  • El sujeto no debe requerir dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 4 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 de la terapia del estudio;
  • Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).
  • Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona.
  • Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; se permite la vacunación contra la influenza estacional, excepto la formulación en aerosol nasal;
• Ningún tratamiento concurrente en otro ensayo clínico. Ensayos de atención de apoyo o ensayos sin tratamiento, p. calidad de vida, están permitidas;
• Enfermedades médicas concomitantes: enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, pero no se limita a:
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al inicio del fármaco del estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa;
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa;
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, los ejemplos incluyen pero no se limitan a insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio;
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico, condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo o asma/atopia infantil resuelta serían excepciones a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio;
• Tiene una infección activa que requiere terapia intravenosa;
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C detectable (HCV RNA) que indica infección aguda o crónica
• Historial médico:
• Antecedentes de absceso intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio;
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido;
• NOTA: Los participantes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con Nivolumab. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal;
• Prisioneros o participantes que son encarcelados involuntariamente;
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque Nivolumab es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Nivolumab.