Et åbent fase II-studie af Nivolumab hos voksne deltagere med tilbagevendende højgradigt meningiom

Inklusionskriterier:

• Har histologisk bekræftet WHO grad II eller III meningeom, der er progressivt eller tilbagevendende. Metastatiske meningeom er tilladt. Deltagerne skal have mislykket maksimal sikker resektion og strålebehandling.
• Tidligere terapi:

• Der er ingen grænse for antallet af tidligere operationer, strålebehandling, strålekirurgiske behandlinger eller systemisk administrerede terapeutiske midler.

  • Patienter kan være blevet behandlet med standard ekstern strålebehandling eller strålekirurgi i en hvilken som helst kombination, dog skal der være gået et interval på ≥ 12 uger (84 dage) fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til start af studieterapien, medmindre der er histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor, eller der er ny forstærkende tumor uden for strålingsfeltet (ud over højdosisområdet eller 80 % isodoselinjen).
  • Derudover skal der være efterfølgende tegn på tumorprogression efter afslutning af strålebehandling;
  • Et interval på ≥ 28 dage og fuld genopretning (ingen igangværende sikkerhedsproblemer) fra kirurgisk resektion
  • Et interval på ≥ 7 dage fra stereotaktisk biopsi;
• For tidligere systemiske stoffer skal deltagerne være mindst 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra anden tidligere cytotoksisk kemoterapi (6 uger fra nitrosoureas) eller biologiske behandlinger.
• Deltagerne skal være restitueret til grad ≤ 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante bivirkninger relateret til tidligere behandling (udelukkelser inkluderer, men er ikke begrænset til alopeci, laboratorieværdier angivet pr. inklusionskriterier og lymfopeni);
• Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en Karnofsky ydeevnestatus (KPS) ≥ 70 (tillæg A).

• Deltagerne skal demonstrere tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (alle screeninglaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart):

  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9 gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse for laboratoriet (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER
  • kreatininclearance (mål eller beregnet) ≥ 60 ml/min for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 X ULN
  • (GFR kan bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance)
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som kan have en total galde < 5 X ULN)
  • Hvilende baseline iltmætning ≥ 92 % i hvile ved pulsoximetri
• MR (eller CT, hvis MR er kontraindiceret) inden for 14 dage før start af studielægemidlet. Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Hvis der tilføjes steroider, eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MRI- eller CT-scanningen og starten af ​​behandlingen, er en ny baseline-MR eller CT påkrævet.
• Evne til at forstå og villighed til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen, herunder sygdomsvurdering ved MR (eller CT), som bekræftet ved at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• For kohorte 2 skal patienter være en kandidat til ekstern strålebehandling, herunder enten konventionel fraktioneret konform dosering eller stereotaktisk strålekirurgisk boost-dosering (deltagere kan tilmelde sig, hvis de modtager strålebehandling eller har afsluttet den inden for 8 uger efter start af immunterapi);
• For kohorte 2-patienter, som gennemgår fraktioneret konform genbestråling til et tumorsted, der tidligere er blevet bestrålet, skal der være gået et interval på mindst 6 måneder, siden de afsluttede deres tidligere bestråling, for at være berettiget, medmindre det aktuelle bestrålingsforløb er rettet mod en nyt område med tumorvækst uden for 80 % isodose-linjen af ​​det oprindelige strålingsfelt som bestemt af den behandlende investigator.
• Effekten af ​​nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund:
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCPB; defineret i afsnit 3.4) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer efter påbegyndelse af studieterapi;
• Kvinder må ikke amme;
• WOCPB skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) fra indskrivningstidspunktet for varigheden af ​​behandlingen med studieterapi plus 5 måneder efter den sidste dosis af Nivolumab.
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med forsøgslægemidlet plus 7 måneder efter den sidste dosis Nivolumab.
• Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Undersøgere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt.

• Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden metode er enten yderst effektiv eller mindre effektiv som angivet nedenfor:

  • MEGET EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

    • Mandlige kondomer med spermicid
    • Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginal ring, injicerbare præparater, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er), såsom Mirena af WOCBP-personer eller mandlige forsøgspersoners WOCBP-partner. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin
    • Progestogen kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning
    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    • Ikke-hormonelle IUD'er, såsom ParaGard
    • Tubal ligering
    • Vasektomi
    • Fuldstændig afholdenhed - Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler. Forsøgspersoner, der vælger fuldstændig afholdenhed, er ikke forpligtet til at bruge en anden præventionsmetode, men kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.

  • MINDRE EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

    • Diafragma med sæddræbende middel
    • Cervikal hætte med spermicid
    • Vaginal svamp
    • Hankondom uden sæddræbende middel
    • Progestin-piller af WOCBP-personer eller mandlige forsøgspersoners WOCBP-partner
    • Kvindekondom - Et kondom for mænd og kvinder må ikke bruges sammen

  • UACCEPTABELE PRÆVNINGSMETODER

    • Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermisk, post-ægløsningsmetoder)
    • Tilbagetrækning (coitus interruptus)
    • Kun sæddræbende middel
    • Amenorémetoden (LAM)
• BEMÆRK: Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP-deltagere skal dog stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
• Tumorer, der primært er lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven;
• Beviser for intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR-scanning, bortset fra dem, der er grad ≤ 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger;
• Forudgående terapi:
• Forudgående behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemisk dexamethason-terapi til cerebralt ødem, såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin, etc. inden for 3 måneder efter start af studieterapi;
• Forudgående behandling med interstitiel brachyterapi inden for 6 måneder efter start af studieterapi;
• Alle patienter: Tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 rettet terapi;
• Kohorte 2 patienter: Tidligere behandling med CTLA-4 rettet terapi;
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af Studiet;
• Mindre kirurgisk procedure (f.eks. stereotaktisk biopsi inden for 7 dage efter første undersøgelsesbehandling; placering af en vaskulær adgangsanordning inden for 2 dage efter første undersøgelsesbehandling);
• Anden medicin:
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.

• Immunsuppressiv medicin/steroider:

  • Forsøgspersonen må ikke kræve højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 4 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger før dag 1 af studiebehandlingen;
  • Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
  • Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter.
  • En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; sæsonbestemt influenzavaccination er tilladt med undtagelse af næsesprayformuleringen;
• Ingen samtidig behandling i et andet klinisk forsøg. Understøttende behandlingsforsøg eller ikke-behandlingsforsøg, f.eks. livskvalitet, er tilladt;
• Samtidig medicinske sygdomme: Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende terapi;
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis;
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, svække forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater. er ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav;
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger eller løst astma/atopi hos børn, vil være undtagelser fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen;
• Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling;
• Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Medicinsk historie:
• Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før start af studieterapi;
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS);
• BEMÆRK: HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med Nivolumab. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof;
• Fanger eller deltagere, der er ufrivilligt fængslet;
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Nivolumab er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med Nivolumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Nivolumab.