Nivolumab 在复发性高级别脑膜瘤成人参与者中的开放标签 II 期研究

纳入标准：

• 经组织学证实为进行性或复发性 WHO II 级或 III 级脑膜瘤。 允许转移性脑膜瘤。 参与者必须在最大安全切除和放射治疗中失败。
• 先前治疗：

• 对既往手术、放射治疗、放射外科治疗或全身给药治疗剂的次数没有限制。

  • 患者可能接受过标准外照射或放射外科的任何组合治疗，但是，从完成放射治疗到开始研究治疗必须间隔≥ 12 周（84 天），除非有组织病理学证实复发肿瘤或照射野外（高剂量区或80%等剂量线以外）有新发强化肿瘤。
  • 此外，必须有放射治疗完成后肿瘤进展的后续证据；
  • 间隔≥ 28 天并从手术切除中完全恢复（没有持续的安全问题）
  • 立体定向活检间隔≥7天；
• 对于先前的全身性药物，参与者必须至少间隔 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）其他先前的细胞毒性化疗（亚硝基脲 6 周）或生物疗法。
• 参与者必须从与先前治疗相关的临床显着不良事件中恢复到 ≤ 1 级或治疗前基线（排除包括但不限于脱发、根据纳入标准列出的实验室值和淋巴细胞减少）；
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70（附录 A）。

• 参与者必须证明足够的器官和骨髓功能，如下文所定义（所有筛查实验室将在治疗开始后 14 天内进行）：

  • 白细胞（WBC）≥2000/mm3
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3
  • 血小板计数≥100,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 9 gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x 实验室正常上限 (ULN)
  • 血清肌酐≤ 1.5 X ULN 或
  • 对于肌酐水平 > 1.5 X ULN 的参与者，肌酐清除率（测量值或计算值）≥ 60 mL/min
  • （GFR 可用于代替肌酐或肌酐清除率）
  • 总血清胆红素≤ 1.5 X ULN
  • （患有吉尔伯特综合症的参与者除外，他们的总胆汁可以 < 5 X ULN）
  • 通过脉搏血氧饱和度测定静息基线氧饱和度 ≥ 92%
• 在研究药物开始前 14 天内进行 MRI（或 CT，如果 MRI 禁忌）。 皮质类固醇剂量必须在扫描前至少 5 天保持稳定或减少。 如果在筛选 MRI 或 CT 扫描日期和治疗开始之间添加类固醇或类固醇剂量增加，则需要新的基线 MRI 或 CT。
• 能够理解并愿意遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求，包括通过签署书面知情同意书确认的 MRI（或 CT）疾病评估。
• 对于第 2 组，患者必须是外照射放射治疗的候选人，包括常规分次适形剂量或立体定向放射外科推量剂量（如果参与者正在接受放射治疗或在开始免疫治疗后 8 周内完成放射治疗，则可以注册）；
• 对于正在对先前已照射过的肿瘤部位进行分次适形再照射的队列 2 患者，自他们完成先前照射后必须经过至少 6 个月的间隔才有资格，除非当前的放射疗程针对的是治疗研究者确定的原始辐射野 80% 等剂量线以外的新肿瘤生长区域。
• nivolumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 为此原因：
• 育龄妇女（WOCPB；定义见第 3.4 节）必须在开始研究治疗后 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）；
• 妇女不得哺乳；
• WOCPB 必须同意从入组时起在研究疗法治疗期间加上最后一次纳武利尤单抗给药后 5 个月内遵循避孕方法的说明。
• 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 性活跃的 WOCBP 男性必须同意在研究药物治疗期间加上最后一次 Nivolumab 给药后 7 个月内遵循避孕方法的说明。
• 调查人员应向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响提供咨询 调查人员应就使用高效避孕方法向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者提供建议。 如果始终如一地正确使用，高效的避孕方法每年的失败率将低于 1%。

• 至少，受试者必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么效果较差，如下所列：

  • 高效的避孕方法

    • 含杀精剂的男用避孕套
    • 激素避孕方法包括联合口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，例如 WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的 Mirena。 参与研究的男性受试者的女性伴侣可以使用基于激素的避孕药作为可接受的避孕方法之一，因为她们不会接受研究药物
    • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药
    • 宫内激素释放系统 (IUS)
    • 非激素宫内节育器，例如 ParaGard
    • 输卵管结扎术
    • 输精管切除术
    • 完全禁欲——完全禁欲被定义为完全避免异性性交并且是所有研究药物可接受的避孕形式。 选择完全禁欲的受试者无需使用第二种避孕方法，但女性受试者必须继续进行妊娠试验。 如果受试者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法。

  • 不太有效的避孕方法

    • 杀精剂隔膜
    • 带杀精剂的宫颈帽
    • 阴道海绵
    • 不含杀精剂的男用避孕套
    • WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣服用的仅含孕激素的药丸
    • 女用避孕套 - 男用和女用避孕套不得一起使用

  • 不可接受的避孕方法

    • 定期禁欲（日历法、症状热法、排卵后法）
    • 退出（性交中断）
    • 仅杀精剂
    • 哺乳期闭经法（LAM）
• 注意：持续不活跃的无精症男性和 WOCBP 不受避孕要求的约束。 然而，WOCBP 参与者仍必须按照所述进行妊娠测试。

排除标准：

• 当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。
• 主要位于脑干或脊髓的肿瘤；
• 基线 MRI 扫描显示肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，但 ≤ 1 级且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的证据除外；
• 之前的治疗：
• 研究治疗开始前3个月内既往接受全身免疫抑制治疗，除针对脑水肿的全身性地塞米松治疗外，如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等；
• 在研究治疗开始后 6 个月内接受过间质近距离放射治疗；
• 所有患者：既往接受过 PD-1 或​​ PD-L1 定向治疗；
• 队列 2 患者：既往接受过 CTLA-4 定向治疗；
• 在首次研究治疗前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计在治疗过程中需要进行大手术研究;
• 小手术（例如，在首次研究治疗后 7 天内进行立体定向活检；在首次研究治疗后 2 天内放置血管通路装置）；
• 其他药物：
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。

• 免疫抑制药物/类固醇：

  • 在研究治疗的第 1 天之前的 2 周内，受试者不得连续至少 3 天需要高剂量全身性皮质类固醇定义为地塞米松 > 4 毫克/天或生物等效剂量；
  • 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
  • 允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。
  • 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 10 mg/day 泼尼松当量。
  • 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗；允许接种季节性流感疫苗，但鼻腔喷雾剂除外；
• 在另一项临床试验中没有同时治疗。 支持性治疗试验或非治疗试验，例如 生活质量，是允许的；
• 伴随的医疗疾病：不受控制的并发疾病，包括但不限于：
• 在研究药物开始后 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌；
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据；
• 研究者认为可能增加与研究参与或研究药物给药相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍示例包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守；
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病、1 型糖尿病、因需要激素替代的自身免疫病症导致的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣、在没有外部触发或已解决的儿童哮喘/过敏症的情况下预计不会复发的病症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或 Sjorgen 综合征中稳定的受试者将不会被排除在研究之外；
• 有需要静脉治疗的活动性感染；
• 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 阳性或可检测的丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 表明急性或慢性感染
• 病史：
• 研究治疗开始前 6 个月内有颅内脓肿病史；
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)；
• 注意：接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格，因为它可能与 Nivolumab 发生药代动力学相互作用。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 研究药物成分过敏史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史；
• 非自愿监禁的囚犯或参与者；
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 Nivolumab 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 因为在哺乳婴儿中继发于用 Nivolumab 治疗母亲的不良事件有一个未知但潜在的风险，如果母亲接受 Nivolumab 治疗应停止母乳喂养。