Открытое исследование фазы II ниволумаба у взрослых участников с рецидивирующей менингиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Имеют гистологически подтвержденную менингиому II или III степени ВОЗ, которая является прогрессирующей или рецидивирующей. Допускаются метастатические менингиомы. Участники должны были не пройти максимально безопасную резекцию и лучевую терапию.
• Предшествующая терапия:

• Количество предшествующих операций, лучевой терапии, радиохирургических процедур или системно применяемых терапевтических средств не ограничено.

  • Пациенты могли подвергаться стандартной дистанционной лучевой терапии или радиохирургии в любой комбинации, однако с момента завершения лучевой терапии до начала исследуемой терапии должен пройти интервал ≥ 12 недель (84 дня), если нет гистопатологического подтверждения рецидива опухоль или есть новая усиливающая опухоль вне поля облучения (за областью высокой дозы или линией 80% изодоз).
  • Кроме того, должны быть последующие доказательства прогрессирования опухоли после завершения лучевой терапии;
  • Интервал ≥ 28 дней и полное восстановление (без текущих проблем с безопасностью) после хирургической резекции
  • Интервал ≥ 7 дней после стереотаксической биопсии;
• Для предшествующих системных агентов участники должны быть не менее 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от другой предшествующей цитотоксической химиотерапии (6 недель от нитрозомочевины) или биологической терапии.
• Участники должны восстановиться до степени ≤ 1 или исходного уровня до лечения после клинически значимых нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией (исключения включают, помимо прочего, алопецию, лабораторные показатели, указанные в соответствии с критериями включения, и лимфопению);
• Быть в возрасте 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 70 (Приложение А).

• Участники должны продемонстрировать адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже (все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения):

  • Лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x верхняя лабораторная граница нормы (ВГН)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN ИЛИ
  • клиренс креатинина (измеренный или рассчитанный) ≥ 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ULN
  • (СКФ можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина)
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ULN
  • (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий желчь может быть < 5 X ULN)
  • Исходное насыщение кислородом в покое ≥ 92% в состоянии покоя по данным пульсоксиметрии
• МРТ (или КТ, если МРТ противопоказана) в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов между датой скрининговой МРТ или КТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ или КТ.
• Способность понимать и готовность соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные исследования и другие требования исследования, включая оценку заболевания с помощью МРТ (или КТ), что подтверждается подписанием письменного документа об информированном согласии.
• Для когорты 2 пациенты должны быть кандидатами на дистанционную лучевую терапию, включая либо обычную фракционированную конформную дозировку, либо стереотаксическую радиохирургическую бустерную дозу (участники могут зарегистрироваться, если они получают лучевую терапию или завершили ее в течение 8 недель после начала иммунотерапии);
• Для пациентов группы 2, которые подвергаются фракционированному конформному повторному облучению участка опухоли, который ранее был облучен, должен пройти не менее 6 месяцев с момента завершения предыдущего облучения, чтобы иметь право на участие, если только текущий курс облучения не нацелен на новая область роста опухоли за пределами линии изодозы 80% исходного поля облучения, как определено лечащим исследователем.
• Влияние ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине:
• Женщины детородного возраста (WOCPB; определение в разделе 3.4) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов после начала исследуемой терапии;
• Женщины не должны кормить грудью;
• WOCPB должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации в течение всего периода лечения исследуемой терапией плюс 5 месяцев после последней дозы ниволумаба.
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 7 месяцев после последней дозы ниволумаба.
• Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет < 1% в год при постоянном и правильном использовании.

• Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

  • ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

    • Мужские презервативы со спермицидом
    • Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные устройства (ВМС), такие как Мирена, у субъектов WOCBP или партнера мужчины WOCBP. Женские партнеры мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат.
    • Прогестоген только гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции
    • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
    • Негормональные ВМС, такие как ParaGard
    • Перевязка маточных труб
    • Вазэктомия
    • Полное воздержание. Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

  • МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

    • Диафрагма со спермицидом
    • Цервикальный колпачок со спермицидом
    • Вагинальная губка
    • Мужской презерватив без спермицида
    • Таблетки, содержащие только прогестин, субъекты WOCBP или партнер мужчины WOCBP
    • Женский презерватив: мужской и женский презерватив нельзя использовать вместе.

  • НЕПРИЕМЛЕМЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

    • Периодическое воздержание (календарный, симптотермический, постовуляционный методы)
    • Отмена (прерванный половой акт)
    • Только спермицид
    • Метод лактационной аменореи (ЛАМ)
• ПРИМЕЧАНИЕ. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, участницы WOCBP все же должны пройти тестирование на беременность, как описано.

Критерий исключения:

• Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
• Опухоли преимущественно локализуются в стволе или спинном мозге;
• Доказательства внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ, кроме тех, которые имеют степень ≤ 1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ;
• Предшествующая терапия:
• Предшествующее лечение системными иммунодепрессантами, помимо системной терапии дексаметазоном при отеке головного мозга, например метотрексатом, хлорохином, азатиоприном и т. д., в течение 3 месяцев после начала исследуемой терапии;
• Предшествующее лечение интерстициальной брахитерапией в течение 6 месяцев после начала исследуемой терапии;
• Все пациенты: предыдущее лечение направленной терапией PD-1 или PD-L1;
• Когорта 2 пациентов: предыдущее лечение направленной терапией CTLA-4;
• Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого исследуемого лечения, или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса учеба;
• Малая хирургическая процедура (например, стереотаксическая биопсия в течение 7 дней после первого исследуемого лечения; установка устройства для сосудистого доступа в течение 2 дней после первого исследуемого лечения);
• Другие лекарства:
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.

• Иммунодепрессанты/стероиды:

  • Субъекту не должны требоваться высокие дозы системных кортикостероидов, определяемые как дексаметазон > 4 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 2 недель до 1-го дня исследуемой терапии;
  • При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).
  • Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день.
  • Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата; вакцинация против сезонного гриппа разрешена, за исключением назального спрея;
• Отсутствие одновременного лечения в другом клиническом исследовании. Испытания поддерживающей терапии или испытания без лечения, т.е. качество жизни, разрешены;
• Сопутствующие медицинские заболевания: неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь:
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии;
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита;
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования. Примеры включают, но не ограничиваются симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования;
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила будут субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера или разрешенной детской астмой/атопией. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования;
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной терапии;
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или обнаруживаемую рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию
• Медицинская история:
• История внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии;
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с ниволумабом. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• История тяжелой реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу;
• Заключенные или участники, принудительно заключенные в тюрьму;
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что ниволумаб является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение ниволумабом.