Een open-label fase II-onderzoek naar nivolumab bij volwassen deelnemers met recidiverend hooggradig meningeoom

Inclusiecriteria:

• Heb histologisch bevestigd WHO-meningeoom graad II of III dat progressief of recidiverend is. Gemetastaseerde meningeomen zijn toegestaan. Deelnemers moeten maximaal veilige resectie en radiotherapie hebben gefaald.
• Voorafgaande therapie:

• Er is geen limiet op het aantal eerdere operaties, radiotherapie, radiochirurgische behandelingen of systemisch toegediende therapeutische middelen.

  • Patiënten kunnen zijn behandeld met standaard uitwendige bestraling of radiochirurgie in elke combinatie, maar er moet een interval van ≥ 12 weken (84 dagen) zijn verstreken vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot het begin van de studietherapie, tenzij er histopathologische bevestiging is van terugkerende tumor of er is een nieuwe versterkende tumor buiten het bestralingsveld (voorbij het hoge dosisgebied of de 80% isodose-lijn).
  • Bovendien moet er later bewijs zijn van tumorprogressie na voltooiing van radiotherapie;
  • Een interval van ≥ 28 dagen en volledig herstel (geen voortdurende veiligheidsproblemen) na chirurgische resectie
  • Een interval van ≥ 7 dagen vanaf stereotactische biopsie;
• Voor eerdere systemische middelen moeten deelnemers ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) verwijderd zijn van andere eerdere cytotoxische chemotherapie (6 weken na nitrosourea) of biologische therapieën.
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad ≤ 1 of voor de basislijn van de behandeling van klinisch significante bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie (uitsluitingen omvatten maar zijn niet beperkt tot alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per inclusiecriterium en lymfopenie);
• 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70 hebben (bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie aantonen, zoals hieronder gedefinieerd (alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd):

  • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 3 x laboratorium bovengrens van normaal (ULN)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 X ULN OR
  • creatinineklaring (gemeten of berekend) ≥ 60 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 x ULN
  • (GFR kan worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert, die een totale bili < 5 X ULN kunnen hebben)
  • Zuurstofverzadiging in rust bij nulmeting ≥ 92% in rust volgens pulsoximetrie
• MRI (of CT als MRI gecontra-indiceerd is) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. De dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan stabiel zijn of afnemen. Als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de screening-MRI of CT-scan en het begin van de behandeling, is een nieuwe baseline-MRI of CT vereist.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests en andere vereisten van de studie, inclusief ziektebeoordeling door MRI (of CT), zoals bevestigd door ondertekening van een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument.
• Voor cohort 2 moeten patiënten in aanmerking komen voor uitwendige radiotherapie, inclusief conventionele gefractioneerde conforme dosering of stereotactische radiochirurgische boost-dosering (deelnemers kunnen zich inschrijven als ze radiotherapie krijgen of deze hebben voltooid binnen 8 weken na het starten van immunotherapie);
• Voor cohort 2-patiënten die gefractioneerde conforme herbestraling ondergaan op een tumorplaats die eerder is bestraald, moet een interval van ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds ze hun eerdere bestraling hebben voltooid om in aanmerking te komen, tenzij de huidige bestralingskuur gericht is op een nieuw gebied van tumorgroei buiten de 80% isodoselijn van het oorspronkelijke bestralingsveld zoals bepaald door de behandelend onderzoeker.
• De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden:
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCPB; gedefinieerd in paragraaf 3.4) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur na aanvang van de studietherapie;
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven;
• WOCPB moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met studietherapie plus 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel plus 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.
• Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik.

• Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is, zoals hieronder vermeld:

  • UITERST EFFECTIEVE VOORBEDENKINGSMETHODEN

    • Mannencondooms met zaaddodend middel
    • Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) zoals Mirena door WOCBP-proefpersonen of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen
    • Progestageen alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
    • Niet-hormonale spiraaltjes, zoals ParaGard
    • Afbinden van de eileiders
    • vasectomie
    • Volledige onthouding - Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.

  • MINDER EFFECTIEVE CONTRACEPTIEMETHODEN

    • Diafragma met zaaddodend middel
    • Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
    • Vaginale spons
    • Mannelijk condoom zonder zaaddodend middel
    • Alleen progestageen pillen door WOCBP-proefpersonen of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon
    • Vrouwencondoom - Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

  • ONAANVAARDBARE CONTRACEPTIEMETHODEN

    • Periodieke onthouding (kalender, symptothermische, post-ovulatiemethoden)
    • Terugtrekking (coïtus interruptus)
    • Alleen zaaddodend
    • Borstvoeding amenorroe methode (LAM)
• OPMERKING: Azoöspermische mannen en WOCBP die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP-deelnemers moeten echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven.

Uitsluitingscriteria:

• Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.
• Tumoren die voornamelijk gelokaliseerd zijn in de hersenstam of het ruggenmerg;
• Bewijs van intratumorale of peritumorale bloeding op baseline MRI-scan anders dan die van graad ≤ 1 en postoperatief of stabiel op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans;
• Voorafgaande therapie:
• Voorafgaande behandeling met systemische immunosuppressieve behandelingen, naast systemische dexamethasontherapie voor hersenoedeem, zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine, etc. binnen 3 maanden na aanvang van de studietherapie;
• Voorafgaande behandeling met interstitiële brachytherapie binnen 6 maanden na aanvang van de studietherapie;
• Alle patiënten: Eerdere behandeling met PD-1 of PD-L1 gerichte therapie;
• Cohort 2-patiënten: Eerdere behandeling met CTLA-4-gerichte therapie;
• Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie;
• Kleine chirurgische ingreep (bijv. stereotactische biopsie binnen 7 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling; plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang binnen 2 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling);
• Andere medicijnen:
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.

• Immunosuppressiva / steroïden:

  • De proefpersoon mag geen hoge dosis systemische corticosteroïden nodig hebben, gedefinieerd als dexamethason > 4 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de onderzoekstherapie;
  • Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie).
  • Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten.
  • Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen; seizoensgriepvaccinatie is toegestaan ​​met uitzondering van de neussprayformulering;
• Geen gelijktijdige behandeling in een ander klinisch onderzoek. Ondersteunende zorgonderzoeken of niet-behandelingsonderzoeken, b.v. kwaliteit van leven, zijn toegestaan;
• Gelijktijdige medische aandoeningen: ongecontroleerde bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan;
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis;
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren. niet beperkt zijn tot symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken;
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren in de afwezigheid van een externe trigger of opgeloste astma/atopie bij kinderen zouden uitzonderingen op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek;
• Heeft een actieve infectie die intraveneuze therapie vereist;
• Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of detecteerbaar hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Medische geschiedenis:
• Voorgeschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie;
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• OPMERKING: HIV-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met nivolumab. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam;
• Gedetineerden of deelnemers die onvrijwillig zijn opgesloten;
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab.