Eine offene Phase-II-Studie zu Nivolumab bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidivierendem hochgradigem Meningeom

Einschlusskriterien:

• Haben Sie ein histologisch bestätigtes Meningiom WHO-Grad II oder III, das progressiv oder rezidivierend ist. Metastasierende Meningeome sind erlaubt. Die Teilnehmer müssen die maximal sichere Resektion und Strahlentherapie nicht bestanden haben.
• Vortherapie:

• Die Anzahl der vorangegangenen Operationen, Strahlentherapien, radiochirurgischen Behandlungen oder systemisch verabreichten Therapeutika ist nicht begrenzt.

  • Patienten können mit externer Standardbestrahlung oder Radiochirurgie in beliebiger Kombination behandelt worden sein, es muss jedoch ein Intervall von ≥ 12 Wochen (84 Tage) vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Beginn der Studientherapie verstrichen sein, es sei denn, es gibt eine histopathologische Bestätigung eines erneuten Auftretens Tumor oder es gibt einen neuen verstärkenden Tumor außerhalb des Bestrahlungsfeldes (jenseits des Hochdosisbereichs oder der 80 %-Isodosenlinie).
  • Darüber hinaus muss nach Abschluss der Strahlentherapie ein nachträglicher Nachweis einer Tumorprogression vorliegen;
  • Ein Intervall von ≥ 28 Tagen und vollständige Genesung (keine anhaltenden Sicherheitsprobleme) von der chirurgischen Resektion
  • Ein Intervall von ≥ 7 Tagen von der stereotaktischen Biopsie;
• Bei vorherigen systemischen Wirkstoffen müssen die Teilnehmer mindestens 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von einer anderen vorherigen zytotoxischen Chemotherapie (6 Wochen von Nitrosoharnstoffen) oder biologischen Therapien entfernt sein.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (Ausschlüsse umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alopezie, gemäß den Einschlusskriterien aufgeführte Laborwerte und Lymphopenie);
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein.
• Haben Sie einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 (Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert nachweisen (alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden):

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x obere Laborgrenze des Normalwertes (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance (gemessen oder berechnet) ≥ 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN
  • (GFR kann anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance verwendet werden)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamt-Bili < 5 x ULN haben können)
  • Ausgangs-Sauerstoffsättigung im Ruhezustand ≥ 92 % im Ruhezustand gemäß Pulsoximetrie
• MRT (oder CT, wenn MRT kontraindiziert) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments. Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil oder abnehmend sein. Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT- oder CT-Scans und dem Beginn der Behandlung Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT oder CT erforderlich.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten, einschließlich Krankheitsbeurteilung durch MRT (oder CT), wie durch Unterzeichnung eines schriftlichen Einverständniserklärungsdokuments bestätigt.
• Für Kohorte 2 müssen die Patienten ein Kandidat für eine externe Strahlentherapie sein, einschließlich entweder einer konventionellen fraktionierten konformalen Dosierung oder einer stereotaktischen radiochirurgischen Boost-Dosierung (Teilnehmer können sich anmelden, wenn sie eine Strahlentherapie erhalten oder diese innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Immuntherapie abgeschlossen haben);
• Bei Patienten der Kohorte 2, die sich einer fraktionierten konformalen Rebestrahlung einer zuvor bestrahlten Tumorstelle unterziehen, muss seit Abschluss der vorherigen Bestrahlung ein Intervall von mindestens 6 Monaten vergangen sein, um in Frage zu kommen, es sei denn, der aktuelle Bestrahlungsverlauf zielt auf a ab neuer Bereich des Tumorwachstums außerhalb der 80 %-Isodosenlinie des ursprünglichen Bestrahlungsfelds, wie vom behandelnden Prüfarzt bestimmt.
• Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund:
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCPB; definiert in Abschnitt 3.4) müssen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Studientherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen;
• Frauen dürfen nicht stillen;
• WOCPB muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit der Studientherapie plus 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis zu befolgen.
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 7 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab zu befolgen.
• Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % pro Jahr.

• Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

  • HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

    • Kondome für Männer mit Spermizid
    • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena von WOCBP-Probanden oder dem WOCBP-Partner des männlichen Probanden. Weibliche Partner männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten
    • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung
    • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
    • Nichthormonelle Spiralen wie ParaGard
    • Ligatur der Eileiter
    • Vasektomie
    • Vollständige Abstinenz – Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

  • WENIGER EFFEKTIVE VERHÜTUNGSMETHODEN

    • Diaphragma mit Spermizid
    • Portiokappe mit Spermizid
    • Vaginaler Schwamm
    • Kondom für Männer ohne Spermizid
    • Progestin-Pillen nur von WOCBP-Probanden oder dem WOCBP-Partner des männlichen Probanden
    • Frauenkondom - Ein Männer- und ein Frauenkondom dürfen nicht zusammen verwendet werden

  • INAKZEPTABLE VERHÜTUNGSMETHODEN

    • Periodische Abstinenz (Kalender-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden)
    • Entzug (coitus interruptus)
    • Nur Spermizid
    • Laktationsamenorrhö-Methode (LAM)
• HINWEIS: Azoospermische Männer und WOCBP, die kontinuierlich nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht ausgenommen. WOCBP-Teilnehmerinnen müssen sich jedoch wie beschrieben einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
• Tumoren, die hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert sind;
• Nachweis einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung beim Ausgangs-MRT-Scan, außer denen, die Grad ≤ 1 sind und entweder postoperativ oder stabil bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Scans;
• Vorherige Therapie:
• Vorherige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen, abgesehen von einer systemischen Dexamethason-Therapie für Hirnödeme, wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw. innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie;
• Vorherige Behandlung mit interstitieller Brachytherapie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie;
• Alle Patienten: Vorherige Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-gerichteter Therapie;
• Patienten der Kohorte 2: Vorherige Behandlung mit CTLA-4-gerichteter Therapie;
• Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf von die Studium;
• Kleiner chirurgischer Eingriff (z. B. stereotaktische Biopsie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studienbehandlung; Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts innerhalb von 2 Tagen nach der ersten Studienbehandlung);
• Andere Medikamente:
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.

• Immunsuppressive Medikamente / Steroide:

  • Der Proband darf keine hochdosierten systemischen Kortikosteroide, definiert als Dexamethason > 4 mg/Tag oder bioäquivalent, an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studientherapie benötigen;
  • Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.
  • Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente.
  • Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten; saisonale Influenza-Impfung ist erlaubt, ausgenommen die Nasenspray-Formulierung;
• Keine gleichzeitige Behandlung in einer anderen klinischen Studie. Studien zur unterstützenden Behandlung oder Studien ohne Behandlung, z. Lebensqualität, sind erlaubt;
• Begleiterkrankungen: Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde;
• Hat Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis;
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigt, Beispiele hierfür sind unter anderem: nicht auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen beschränkt sind, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden;
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wiederkehren, oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären Ausnahmen von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen;
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse Therapie erfordert;
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Krankengeschichte:
• Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie;
• Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS);
• HINWEIS: HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Nivolumab nicht geeignet. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper;
• Gefangene oder Teilnehmer, die unfreiwillig inhaftiert sind;
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab behandelt wird.