Une étude ouverte de phase II sur le nivolumab chez des participants adultes atteints d'un méningiome de haut grade récurrent

Critère d'intégration:

• Avoir un méningiome de grade II ou III de l'OMS confirmé histologiquement qui est progressif ou récurrent. Les méningiomes métastatiques sont autorisés. Les participants doivent avoir échoué à la résection maximale sûre et à la radiothérapie.
• Thérapie antérieure :

• Il n'y a pas de limite au nombre d'interventions chirurgicales antérieures, de radiothérapie, de traitements radiochirurgicaux ou d'agents thérapeutiques administrés par voie systémique.

  • Les patients peuvent avoir été traités avec une radiothérapie externe standard ou une radiochirurgie dans n'importe quelle combinaison, cependant, un intervalle ≥ 12 semaines (84 jours) doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement à l'étude, à moins qu'il n'y ait une confirmation histopathologique d'une récidive tumeur ou il y a une nouvelle tumeur rehaussée en dehors du champ de rayonnement (au-delà de la région de dose élevée ou de la ligne d'isodose de 80 %).
  • De plus, il doit y avoir des signes ultérieurs de progression tumorale après la fin de la radiothérapie ;
  • Un intervalle de ≥ 28 jours et un rétablissement complet (pas de problèmes de sécurité en cours) après une résection chirurgicale
  • Un intervalle de ≥ 7 jours à partir de la biopsie stéréotaxique ;
• Pour les agents systémiques antérieurs, les participants doivent être à au moins 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres chimiothérapies cytotoxiques antérieures (6 semaines à partir de nitrosourées) ou de thérapies biologiques.
• Les participants doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant le traitement à la suite d'événements indésirables cliniquement significatifs liés à un traitement antérieur (les exclusions incluent, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion et la lymphopénie) ;
• Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Annexe A).

• Les participants doivent démontrer une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement) :

  • Globule blanc (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x la limite supérieure de laboratoire de la normale (LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN OU
  • clairance de la créatinine (meas ou calc) ≥ 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN
  • (GFR peut être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine)
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 X LSN
  • (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bili totale < 5 X LSN)
  • Saturation en oxygène de base au repos ≥ 92 % au repos par oxymétrie de pouls
• IRM (ou CT si l'IRM est contre-indiquée) dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude. La dose de corticoïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 5 jours avant l'examen. Si des stéroïdes sont ajoutés ou si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date de l'IRM ou de la TDM de dépistage et le début du traitement, une nouvelle IRM ou TDM de référence est nécessaire.
• Capacité à comprendre et volonté de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude, y compris l'évaluation de la maladie par IRM (ou CT), comme confirmé par la signature d'un document écrit de consentement éclairé.
• Pour la cohorte 2, les patients doivent être candidats à la radiothérapie externe, y compris soit une dose conformationnelle fractionnée conventionnelle, soit une dose de rappel radiochirurgicale stéréotaxique (les participants peuvent s'inscrire s'ils reçoivent une radiothérapie ou l'ont terminée dans les 8 semaines suivant le début de l'immunothérapie) ;
• Pour les patients de la cohorte 2 qui subissent une réirradiation conformationnelle fractionnée sur un site tumoral qui a été précédemment irradié, un intervalle d'au moins 6 mois doit s'être écoulé depuis qu'ils ont terminé leur irradiation précédente pour être éligibles, à moins que le traitement actuel ne cible un nouvelle zone de croissance tumorale en dehors de la ligne d'isodose à 80 % du champ de rayonnement d'origine, telle que déterminée par l'investigateur traitant.
• Les effets du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison:
• Les femmes en âge de procréer (WOCPB ; définies à la section 3.4) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures suivant le début du traitement à l'étude ;
• Les femmes ne doivent pas allaiter;
• La WOCPB doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec la thérapie à l'étude plus 5 mois après la dernière dose de Nivolumab.
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude plus 7 mois après la dernière dose de Nivolumab.
• Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

• Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

  • DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

    • Préservatifs masculins avec spermicide
    • Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena par les sujets WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin. Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs à base d'hormones comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude
    • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation
    • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
    • DIU non hormonaux, tels que ParaGard
    • Ligature des trompes
    • Vasectomie
    • Abstinence complète - L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et constitue une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

  • MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES

    • Diaphragme avec spermicide
    • Cape cervicale avec spermicide
    • Éponge vaginale
    • Préservatif masculin sans spermicide
    • Pilules progestatives par les sujets WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin
    • Préservatif féminin - Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

  • MÉTHODES DE CONTRACEPTION INACCEPTABLES

    • Abstinence périodique (méthodes calendaire, symptothermique, post-ovulation)
    • Retrait (coït interrompu)
    • Spermicide seulement
    • Méthode de l'allaitement maternel et de l'aménorrhée (LAM)
• REMARQUE : Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, les participantes au WOCBP doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit.

Critère d'exclusion:

• Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
• Tumeurs principalement localisées au tronc cérébral ou à la moelle épinière ;
• Preuve d'une hémorragie intratumorale ou péritumorale à l'IRM de base autre que celles de grade ≤ 1 et postopératoire ou stable sur au moins 2 IRM consécutives ;
• Thérapie antérieure :
• Traitement antérieur avec des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors du traitement systémique à la dexaméthasone pour l'œdème cérébral, tel que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc. dans les 3 mois suivant le début du traitement à l'étude ;
• Traitement antérieur par curiethérapie interstitielle dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude ;
• Tous les patients : traitement antérieur avec un traitement dirigé contre PD-1 ou PD-L1 ;
• Patients de la cohorte 2 : traitement antérieur avec une thérapie dirigée par CTLA-4 ;
• Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude;
• Intervention chirurgicale mineure (par exemple, biopsie stéréotaxique dans les 7 jours suivant le premier traitement à l'étude ; mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire dans les 2 jours suivant le premier traitement à l'étude) ;
• Autres médicaments :
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

• Médicaments immunosuppresseurs / stéroïdes :

  • - Le sujet ne doit pas nécessiter de corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme de la dexaméthasone> 4 mg / jour ou bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans les 2 semaines précédant le jour 1 du traitement à l'étude ;
  • Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale).
  • Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone.
  • Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; la vaccination contre la grippe saisonnière est autorisée à l'exception de la formulation en spray nasal ;
• Pas de traitement concomitant sur un autre essai clinique. Essais de soins de support ou essais sans traitement, par ex. qualité de vie, sont autorisés;
• Maladies médicales concomitantes : maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif ;
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse ;
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude. Les exemples incluent mais ne sont pas limités à une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ;
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe ou d'un asthme/atopie infantile résolu seraient des exceptions à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude ;
• A une infection active nécessitant une thérapie intraveineuse ;
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique détectable du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents médicaux:
• Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ;
• REMARQUE : Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec Nivolumab. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ;
• Prisonniers ou participants incarcérés involontairement ;
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Nivolumab.