Uno studio di fase II in aperto su nivolumab in partecipanti adulti con meningioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

• Avere un meningioma di grado II o III confermato istologicamente dall'OMS che è progressivo o ricorrente. Sono ammessi meningiomi metastatici. I partecipanti devono aver fallito la massima resezione sicura e la radioterapia.
• Terapia precedente:

• Non vi è alcun limite al numero di precedenti interventi chirurgici, radioterapia, trattamenti radiochirurgici o agenti terapeutici somministrati per via sistemica.

  • I pazienti possono essere stati trattati con radiazioni esterne standard o radiochirurgia in qualsiasi combinazione, tuttavia, deve essere trascorso un intervallo di ≥ 12 settimane (84 giorni) dal completamento della radioterapia all'inizio della terapia in studio a meno che non vi sia conferma istopatologica di recidiva tumore o c'è un nuovo tumore potenziante al di fuori del campo di radiazione (oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose dell'80%).
  • Inoltre, devono esserci prove successive di progressione del tumore dopo il completamento della radioterapia;
  • Un intervallo di ≥ 28 giorni e recupero completo (nessun problema di sicurezza in corso) dalla resezione chirurgica
  • Un intervallo di ≥ 7 giorni dalla biopsia stereotassica;
• Per i precedenti agenti sistemici, i partecipanti devono avere almeno 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre precedenti chemioterapie citotossiche (6 settimane da nitrosouree) o terapie biologiche.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado ≤ 1 o al basale pretrattamento da eventi avversi clinicamente significativi correlati alla terapia precedente (le esclusioni includono ma non sono limitate a alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia);
• Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70 (Appendice A).

• I partecipanti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento):

  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma di laboratorio (ULN)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN OR
  • clearance della creatinina (misura o calc) ≥ 60 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN
  • (GFR può essere utilizzato al posto della creatinina o della clearance della creatinina)
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 X ULN
  • (tranne i partecipanti con la sindrome di Gilbert, che possono avere una bili totale <5 X ULN)
  • Saturazione di ossigeno basale a riposo ≥ 92% a riposo mediante pulsossimetria
• RM (o TC se la RM è controindicata) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della scansione MRI o TC di screening e l'inizio del trattamento, è necessaria una nuova RM o TC basale.
• Capacità di comprendere e disponibilità a rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio, inclusa la valutazione della malattia mediante risonanza magnetica (o TC), come confermato dalla firma di un documento di consenso informato scritto.
• Per la coorte 2, i pazienti devono essere candidati alla radioterapia a fasci esterni, incluso il dosaggio conformazionale frazionato convenzionale o il dosaggio boost radiochirurgico stereotassico (i partecipanti possono iscriversi se stanno ricevendo radioterapia o l'hanno completata entro 8 settimane dall'inizio dell'immunoterapia);
• Per i pazienti della coorte 2 sottoposti a re-irradiazione conformazionale frazionata a un sito tumorale che è stato precedentemente irradiato, deve essere trascorso un intervallo di almeno 6 mesi da quando hanno completato la precedente irradiazione per essere idonei a meno che l'attuale ciclo di radiazioni non miri a nuova area di crescita del tumore al di fuori della linea di isodose dell'80% del campo di radiazione originale come determinato dallo sperimentatore curante.
• Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questa ragione:
• Le donne in età fertile (WOCPB; definite nella Sezione 3.4) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore dall'inizio della terapia in studio;
• Le donne non devono allattare;
• WOCPB deve accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con la terapia in studio più 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab.
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 7 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab.
• Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto.

• Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace, come elencato di seguito:

  • METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

    • Preservativi maschili con spermicida
    • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena da parte di soggetti WOCBP o partner WOCBP di un soggetto di sesso maschile. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio
    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • IUD non ormonali, come ParaGard
    • Legatura delle tube
    • Vasectomia
    • Astinenza completa - L'astinenza completa è definita come il completo evitare i rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

  • METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI

    • Diaframma con spermicida
    • Cappuccio cervicale con spermicida
    • Spugna vaginale
    • Preservativo maschile senza spermicida
    • Pillole solo progestiniche da parte di soggetti WOCBP o partner WOCBP di soggetti di sesso maschile
    • Preservativo femminile - Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

  • METODI DI CONTRACCEZIONE INACCETTATI

    • Astinenza periodica (metodo calendario, sintotermico, post-ovulazione)
    • Ritiro (coito interrotto)
    • Solo spermicida
    • Metodo dell'amenorrea della lattazione (LAM)
• NOTA: i maschi azoospermici e i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, i partecipanti al WOCBP devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
• Tumori localizzati principalmente nel tronco encefalico o nel midollo spinale;
• Evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale alla scansione MRI al basale diversa da quelle di grado ≤ 1 e post-operatoria o stabile su almeno 2 scansioni MRI consecutive;
• Terapia precedente:
• - Precedente trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre alla terapia sistemica con desametasone per l'edema cerebrale, come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc. entro 3 mesi dall'inizio della terapia in studio;
• Precedente trattamento con brachiterapia interstiziale entro 6 mesi dall'inizio della terapia in studio;
• Tutti i pazienti: precedente trattamento con terapia diretta PD-1 o PD-L1;
• Pazienti della coorte 2: precedente trattamento con terapia diretta CTLA-4;
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio, o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso di lo studio;
• Procedura chirurgica minore (ad esempio, biopsia stereotassica entro 7 giorni dal primo trattamento in studio; posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare entro 2 giorni dal primo trattamento in studio);
• Altri farmaci:
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.

• Farmaci immunosoppressori / steroidi:

  • - Il soggetto non deve richiedere corticosteroidi sistemici ad alte dosi definiti come desametasone > 4 mg/giorno o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane prima del Giorno 1 della terapia in studio;
  • Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).
  • Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone.
  • È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; è consentita la vaccinazione contro l'influenza stagionale esclusa la formulazione spray nasale;
• Nessun trattamento concomitante in un altro studio clinico. Prove di cure di supporto o prove non terapeutiche, ad es. qualità della vita, sono consentiti;
• Malattie mediche concomitanti: Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a:
• - Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa;
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva;
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, esempi includono ma non sono limitati a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio;
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico, condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno o asma/atopia infantile risolta costituirebbero eccezioni a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio;
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia endovenosa;
• Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico rilevabile del virus dell'epatite C (HCV RNA) che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia medica:
• Storia di ascesso intracranico entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio;
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS);
• NOTA: i partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Nivolumab. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale;
• Detenuti o partecipanti incarcerati involontariamente;
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Nivolumab è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento con nivolumab.