En öppen fas II-studie av Nivolumab hos vuxna deltagare med återkommande höggradigt meningiom

Inklusionskriterier:

• Har histologiskt bekräftat WHO grad II eller III meningiom som är progressivt eller återkommande. Metastaserande meningiom är tillåtna. Deltagarna måste ha misslyckats med maximal säker resektion och strålbehandling.
• Tidigare terapi:

• Det finns ingen gräns för antalet tidigare operationer, strålterapi, strålkirurgiska behandlingar eller systemiskt administrerade terapeutiska medel.

  • Patienter kan ha behandlats med vanlig extern strålbestrålning eller strålkirurgi i valfri kombination, dock måste ett intervall på ≥ 12 veckor (84 dagar) ha förflutit från avslutad strålbehandling till start av studieterapin om det inte finns histopatologisk bekräftelse på återkommande tumör eller det finns en ny förstärkande tumör utanför strålningsfältet (bortom högdosområdet eller 80 % isodoslinjen).
  • Dessutom måste det finnas efterföljande bevis på tumörprogression efter avslutad strålbehandling;
  • Ett intervall på ≥ 28 dagar och full återhämtning (inga pågående säkerhetsproblem) från kirurgisk resektion
  • Ett intervall på ≥ 7 dagar från stereotaktisk biopsi;
• För tidigare systemiska medel måste deltagarna vara minst 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från annan tidigare cytotoxisk kemoterapi (6 veckor från nitrosoureas) eller biologiska behandlingar.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad ≤ 1 eller förbehandlingens baslinje från kliniskt signifikanta biverkningar relaterade till tidigare behandling (undantag inkluderar men är inte begränsade till alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni);
• Vara 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Har en Karnofsky-prestandastatus (KPS) ≥ 70 (Bilaga A).

• Deltagarna måste visa adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (alla screeninglaboratorier ska utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart):

  • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x laboratoriets övre normalgräns (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER
  • kreatininclearance (mått eller beräknat) ≥ 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X ULN
  • (GFR kan användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • (förutom deltagare med Gilberts syndrom, som kan ha en total galla < 5 X ULN)
  • Baslinje syremättnad i vila ≥ 92 % i vila med pulsoximetri
• MRT (eller CT om MRT kontraindicerat) inom 14 dagar före start av studieläkemedlet. Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. Om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MRT eller CT-skanning och behandlingens början, krävs en ny baslinje-MRT eller CT.
• Förmåga att förstå och vilja att följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien, inklusive sjukdomsbedömning med MRT (eller CT), vilket bekräftas genom att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• För kohort 2 måste patienter vara en kandidat för extern strålbehandling inklusive antingen konventionell fraktionerad konform dosering eller stereotaktisk strålkirurgisk boostdosering (deltagare kan anmäla sig om de får strålbehandling eller har slutfört den inom 8 veckor efter start av immunterapi);
• För patienter i kohort 2 som genomgår fraktionerad konform återbestrålning till ett tumörställe som tidigare har bestrålats, måste ett intervall på minst 6 månader ha gått sedan de avslutade sin tidigare bestrålning för att vara berättigade såvida inte den aktuella strålningen är inriktad på en nytt område med tumörtillväxt utanför 80 % isodoslinjen i det ursprungliga strålningsfältet som bestämts av den behandlande utredaren.
• Effekterna av nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning:
• Kvinnor i fertil ålder (WOCPB; definierat i avsnitt 3.4) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar efter att studieterapin påbörjats;
• Kvinnor får inte amma;
• WOCPB måste gå med på att följa instruktioner för preventivmetod(er) från tidpunkten för inskrivningen under hela behandlingen med studieterapi plus 5 månader efter den sista dosen av Nivolumab.
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 7 månader efter den sista dosen av Nivolumab.
• Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt.

• Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv enligt nedan:

  • MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

    • Manliga kondomer med spermiedödande medel
    • Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injektioner, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) såsom Mirena av WOCBP-patienter eller manliga patientens WOCBP-partner. Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet
    • Enbart gestagen hormonell preventivmedel i samband med hämning av ägglossning
    • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
    • Icke-hormonella spiraler, såsom ParaGard
    • Tubal ligering
    • Vasektomi
    • Fullständig abstinens - Fullständig avhållsamhet definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiv preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens.

  • MINDRE EFFEKTIVA PRIVATMETODER

    • Diafragma med spermiedödande medel
    • Cervikal mössa med spermiedödande medel
    • Vaginal svamp
    • Mankondom utan spermiedödande medel
    • P-piller endast av gestagen av WOCBP-personer eller manliga försökspersoners WOCBP-partner
    • Kondom för kvinnor - En kondom för män och kvinnor får inte användas tillsammans

  • OACCEPTABLA FÖRBEHANDLINGSMETODER

    • Periodisk abstinens (kalender, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder)
    • Uttag (coitus interruptus)
    • Endast spermiedödande medel
    • Amenorrémetoden (LAM)
• OBS: Azoospermia män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. WOCBP-deltagare måste dock fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen.

Exklusions kriterier:

• Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
• Tumörer som främst är lokaliserade till hjärnstammen eller ryggmärgen;
• Bevis på intratumoral eller peritumoral blödning vid baslinje-MRT-undersökning annat än de som är grad ≤ 1 och antingen postoperativa eller stabila på minst 2 på varandra följande MR-undersökningar;
• Tidigare terapi:
• Tidigare behandling med systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemisk dexametasonbehandling för hjärnödem, såsom metotrexat, klorokin, azatioprin, etc. inom 3 månader efter start av studieterapin;
• Tidigare behandling med interstitiell brachyterapi inom 6 månader efter påbörjad studieterapi;
• Alla patienter: Tidigare behandling med PD-1 eller PD-L1 riktad terapi;
• Patienter i kohort 2: Tidigare behandling med CTLA-4 riktad terapi;
• Kirurgiskt ingrepp (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före första studiebehandlingen, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under loppet av studien;
• Mindre kirurgiskt ingrepp (t.ex. stereotaktisk biopsi inom 7 dagar efter första studiebehandlingen; placering av en vaskulär åtkomstanordning inom 2 dagar efter första studiebehandlingen);
• Andra mediciner:
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.

• Immunsuppressiva läkemedel/steroider:

  • Försökspersonen får inte behöva höga doser systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 4 mg/dag eller bioekvivalenta under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor före dag 1 i studieterapin;
  • Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
  • Försökspersoner tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
  • Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter.
  • En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; Vaccination mot säsongsinfluensa är tillåten med undantag för nässprayformuleringen;
• Ingen samtidig behandling i en annan klinisk prövning. Stödvårdsprövningar eller icke-behandlingsprövningar, t.ex. livskvalitet, är tillåtna;
• Samtidiga medicinska sjukdomar: Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till:
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi;
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit;
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling, eller störa tolkningen av studieresultat. Exempel inkluderar men är inte begränsade till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven;
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling, tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger eller löst astma/atopi hos barn skulle vara undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien;
• Har en aktiv infektion som kräver intravenös behandling;
• Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller detekterbar hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Medicinsk historia:
• Anamnes med intrakraniell abscess inom 6 månader före start av studieterapi;
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS);
• OBS: HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med Nivolumab. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
• Anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp;
• Fångar eller deltagare som är ofrivilligt fängslade;
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Nivolumab är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med Nivolumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Nivolumab.