Otevřená studie fáze II nivolumabu u dospělých účastníků s recidivujícím meningiomem vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Mít histologicky potvrzený meningiom stupně II nebo III podle WHO, který je progresivní nebo recidivující. Metastatické meningeomy jsou povoleny. Účastníci musí mít neúspěšnou maximální bezpečnou resekci a radiační terapii.
• Předchozí terapie:

• Počet předchozích operací, radiační terapie, radiochirurgických ošetření nebo systémově podávaných terapeutických činidel není omezen.

  • Pacienti mohli být léčeni standardním zevním zářením nebo radiochirurgií v jakékoli kombinaci, avšak od dokončení radiační terapie do zahájení studijní terapie musí uplynout interval ≥ 12 týdnů (84 dní), pokud není histopatologicky potvrzena rekurence nádor nebo existuje nový zesilující nádor mimo radiační pole (mimo oblast vysoké dávky nebo linii 80% izodózy).
  • Navíc musí existovat následný důkaz progrese nádoru po dokončení radiační terapie;
  • Interval ≥ 28 dnů a úplné zotavení (žádné pokračující problémy s bezpečností) po chirurgické resekci
  • interval ≥ 7 dní od stereotaktické biopsie;
• U předchozích systémových látek musí být účastníci alespoň 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od jiné předchozí cytotoxické chemoterapie (6 týdnů u nitrosomočovin) nebo biologické terapie.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií (výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na alopecii, laboratorní hodnoty uvedené podle kritérií pro zařazení a lymfopenii);
• Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let.
• Mít výkonnostní stav podle Karnofského (KPS) ≥ 70 (příloha A).

• Účastníci musí prokázat adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (všechny screeningové laboratoře musí být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby):

  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x laboratorní horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN NEBO
  • clearance kreatininu (měřená nebo kalkulovaná) ≥ 60 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 X ULN
  • (GFR lze použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu)
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkovou bili < 5 X ULN)
  • Základní klidová saturace kyslíkem ≥ 92 % v klidu při pulzní oxymetrii
• MRI (nebo CT, pokud je MRI kontraindikováno) do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před vyšetřením. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT.
• Schopnost porozumět a ochota dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie, včetně posouzení onemocnění pomocí MRI (nebo CT), potvrzené podpisem písemného informovaného souhlasu.
• Pro kohortu 2 musí být pacienti kandidáty na externí radioterapii zahrnující buď konvenční frakcionované konformní dávkování nebo stereotaktické radiochirurgické boost dávkování (účastníci se mohou zapsat, pokud dostávají radioterapii nebo ji dokončili do 8 týdnů od zahájení imunoterapie);
• U pacientů z kohorty 2, kteří podstupují frakcionované konformní opětovné ozařování do místa nádoru, které bylo dříve ozařováno, musí od dokončení předchozího ozařování uplynout interval alespoň 6 měsíců, aby byli způsobilí, pokud aktuální průběh ozařování není zaměřen na nová oblast růstu nádoru mimo linii 80% izodózy původního radiačního pole, jak určil ošetřující výzkumník.
• Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu:
• Ženy ve fertilním věku (WOCPB; definované v části 3.4) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin od zahájení studijní terapie;
• Ženy nesmí kojit;
• WOCPB musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení do studie po dobu trvání léčby studovanou terapií plus 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem plus 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
• Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 % ročně.

• Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

  • VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

    • Mužské kondomy se spermicidem
    • Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena, subjekty WOCBP nebo partnera WOCBP mužského subjektu. Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék.
    • Pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace
    • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
    • Nehormonální IUD, jako je ParaGard
    • Podvázání vejcovodů
    • Vasektomie
    • Úplná abstinence – Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Subjekty, které se rozhodly pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

  • MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

    • Bránice se spermicidem
    • Cervikální čepice se spermicidem
    • Vaginální houba
    • Mužský kondom bez spermicidu
    • Pouze progestinové pilulky od subjektů WOCBP nebo partnera WOCBP mužského subjektu
    • Ženský kondom – Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

  • NEPŘIJATELNÉ ANTIKONCcepční metody

    • Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody)
    • Odnětí (coitus interruptus)
    • Pouze spermicid
    • Metoda laktační amenorey (LAM)
• POZNÁMKA: Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Účastníci WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno.

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo plánovaná účast na studii zkoumající látky nebo použití zkušebního zařízení.
• Nádory, které jsou primárně lokalizovány v mozkovém kmeni nebo míše;
• Důkaz intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na základním vyšetření MRI jiné než ty, které jsou stupně ≤ 1 a buď pooperační nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích vyšetřeních MRI;
• Předchozí terapie:
• předchozí léčba systémovými imunosupresivními léčbami, kromě systémové terapie mozkového edému dexamethasonem, jako je methotrexát, chlorochin, azathioprin atd. do 3 měsíců od zahájení studijní terapie;
• Předchozí léčba intersticiální brachyterapií do 6 měsíců od zahájení studijní terapie;
• Všichni pacienti: Předchozí léčba směrovanou terapií PD-1 nebo PD-L1;
• Pacienti v kohortě 2: Předchozí léčba CTLA-4 řízenou terapií;
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první léčbou ve studii nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studium; studie;
• Menší chirurgický zákrok (např. stereotaktická biopsie do 7 dnů od první studijní léčby; umístění zařízení pro cévní vstup do 2 dnů od první studijní léčby);
• Další léky:
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.

• Imunosupresivní léky / steroidy:

  • Subjekt nesmí vyžadovat vysoké dávky systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 4 mg/den nebo bioekvivalentní alespoň 3 po sobě jdoucí dny během 2 týdnů před 1. dnem studijní terapie;
  • Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).
  • Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu.
  • Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku; očkování proti sezónní chřipce je povoleno s výjimkou formulace nosního spreje;
• Žádná souběžná léčba v jiné klinické studii. Zkoušky podpůrné péče nebo neléčebné zkoušky, např. kvalita života, jsou povoleny;
• Souběžná zdravotní onemocnění: Nekontrolovaná interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na:
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií;
• má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy;
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie, příklady zahrnují např. nejsou omezeny na symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie;
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkami z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu, stavy, u kterých se neočekává opakování při absenci vnějšího spouštěče, nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny;
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní léčbu;
• Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo detekovatelnou ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) indikující akutní nebo chronickou infekci
• Zdravotní historie:
• Intrakraniální absces v anamnéze během 6 měsíců před zahájením studijní terapie;
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS);
• POZNÁMKA: HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s nivolumabem. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze;
• Vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni;
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem.