再発性高悪性度髄膜腫の成人参加者におけるニボルマブの非盲検第II相試験

包含基準:

• -進行性または再発性のWHOグレードIIまたはIIIの髄膜腫が組織学的に確認されています。 転移性髄膜腫は許可されます。 参加者は、最大限の安全な切除および放射線療法に失敗している必要があります。
• 以前の治療:

• 以前の手術、放射線療法、放射線外科治療、または全身投与された治療薬の数に制限はありません。

  • -患者は、標準的な外部ビーム放射線または放射線手術を任意の組み合わせで治療された可能性がありますが、再発の組織病理学的確認がない限り、放射線療法の完了から研究療法の開始まで12週間（84日）以上の間隔が経過している必要があります腫瘍または放射線照射野の外側（高線量領域または 80% 等線量線を超える）に新しい増強腫瘍がある。
  • さらに、放射線療法の完了後に腫瘍進行の証拠がなければなりません。
  • -28日以上の間隔があり、外科的切除から完全に回復している（進行中の安全性の問題がない）
  • -定位生検から7日以上の間隔;
• 以前の全身性薬剤の場合、参加者は他の以前の細胞毒性化学療法（ニトロソウレアから6週間）または生物学的療法から少なくとも4週間（または5半減期のいずれか短い方）でなければなりません。
• 参加者は、以前の治療に関連する臨床的に重大な有害事象からグレード1以下または治療前のベースラインに回復している必要があります（除外には、脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびリンパ球減少症が含まれますが、これらに限定されません）。
• -インフォームドコンセントに署名した日に18歳であること。
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≧ 70 (付録 A)。

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を実証する必要があります (すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 14 日以内に実施する必要があります)。

  • 白血球 (WBC) ≥ 2000/mm3
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,000/mm3
  • 血小板数≧100,000/mm3
  • ヘモグロビン≧9gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x 実験室の正常上限 (ULN)
  • -血清クレアチニン≤1.5 X ULN OR
  • クレアチニンクリアランス (測定値または計算値) ≥ 60 mL/min クレアチニンレベル > 1.5 X ULN の参加者
  • (GFRはクレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに使用できます)
  • -総血清ビリルビン≤1.5 X ULN
  • (総胆汁が ULN の 5 倍未満になる可能性があるギルバート症候群の参加者を除く)
  • -安静時ベースライン酸素飽和度≧92％（パルスオキシメトリーによる）
• -治験薬の開始前14日以内のMRI（またはMRIが禁忌の場合はCT）。 コルチコステロイドの投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 スクリーニング MRI または CT スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースライン MRI または CT が必要です。
• -書面によるインフォームドコンセント文書に署名することによって確認される、MRI（またはCT）による疾患評価を含む、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件を理解する能力と遵守する意欲。
• コホート 2 の場合、患者は、従来の分割原体照射または定位放射線外科的ブースト投与のいずれかを含む外照射放射線療法の候補である必要があります (参加者は、放射線療法を受けているか、免疫療法開始から 8 週間以内に完了した場合に登録できます)。
• 以前に照射された腫瘍部位への分割原体再照射を受けているコホート 2 の患者の場合、現在の照射コースが対象を標的としている場合を除き、適格であるためには、前の照射を完了してから少なくとも 6 か月の間隔が経過している必要があります。元の放射線照射野の 80% 等線量線の外側に腫瘍増殖の新しい領域があり、治療する治験責任医師によって決定された場合。
• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブの影響は不明です。 このために：
• -出産の可能性のある女性（WOCPB;セクション3.4で定義）は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / LまたはHCGの同等の単位）研究療法の開始から24時間以内;
• 女性は授乳してはいけません。
• -WOCPBは、登録時から避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります 研究療法による治療期間に加えて、ニボルマブの最後の投与から5か月後。
• 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬による治療期間に加えて、ニボルマブの最後の投与から7か月間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。
• 治験責任医師は、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に、妊娠予防の重要性と予想外の妊娠の影響について助言するものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、年間 1% 未満の避妊率です。

• 少なくとも、対象者は 2 つの避妊方法の使用に同意する必要があります。一方の方法は非常に効果的であり、もう一方の方法は以下に示すように非常に効果的または効果的ではありません。

  • 効果の高い避妊方法

    • 殺精子剤を含む男性用コンドーム
    • WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによるMirenaなどの経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラント、および子宮内避妊具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法。 -研究に参加している男性被験者の女性パートナーは、研究薬を受け取らないため、避妊の許容される方法の1つとしてホルモンベースの避妊薬を使用することができます
    • 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊
    • 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
    • ParaGard などの非ホルモン性 IUD
    • 卵管結紮
    • 精管切除術
    • 完全な禁欲 - 完全な禁欲は、異性愛者の性交を完全に回避することと定義され、すべての治験薬で許容される避妊法です。 完全な禁欲を選択した被験者は、2 番目の避妊方法を使用する必要はありませんが、女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲をやめることを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。

  • 効果の低い避妊方法

    • 殺精子剤入りダイヤフラム
    • 殺精子剤入り子宮頸管キャップ
    • 膣スポンジ
    • 殺精子剤を含まない男性用コンドーム
    • -WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによるプロゲスチンのみの丸薬
    • 女性用コンドーム - 男性用と女性用のコンドームを一緒に使用してはいけません

  • 容認できない避妊方法

    • 定期的な禁欲（カレンダー、症候熱、排卵後の方法）
    • 引きこもり（性交中断）
    • 殺精子剤のみ
    • ラクテーション無月経法（LAM）
• 注: 無精子症の男性と、継続的に異性愛者ではない WOCBP は、避妊要件を免除されています。 ただし、WOCBP 参加者は、記載されているように妊娠検査を受ける必要があります。

除外基準:

• -治験薬の研究への現在または計画された参加、または治験機器の使用。
• 主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍。
• -ベースラインMRIスキャンでの腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠。ただし、グレード1以下であり、術後または少なくとも2回の連続MRIスキャンで安定しているものを除く。
• 前治療：
• -メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリンなどの脳浮腫に対する全身性デキサメタゾン療法を除く、全身性免疫抑制治療による以前の治療 研究療法の開始から3か月以内;
• -研究療法の開始から6か月以内の組織内小線源治療による以前の治療;
• すべての患者: PD-1 または PD-L1 を対象とした治療による以前の治療。
• コホート 2 の患者: CTLA-4 指向療法による以前の治療。
• -外科的処置（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を含むその他の主要な手術を含む）または重大な外傷 28日以内の最初の研究治療、またはコース中の主要な外科的処置の必要性の予測研究;
• -軽度の外科的処置（例：最初の研究治療から7日以内の定位生検;最初の研究治療から2日以内の血管アクセス装置の配置）;
• その他の薬:
• -他の治験薬を受け取っている参加者。

• 免疫抑制剤/ステロイド:

  • 被験者は、デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドを必要としてはなりません > 4 mg /日または生物学的同等物として定義されています 研究療法の1日目の前の2週間以内に少なくとも3日間連続して;
  • 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
  • 被験者は、局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（最小限の全身吸収）を使用することが許可されています。
  • プレドニゾン相当量が 10 mg/日を超える場合でも、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。
  • 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与は許可されています。
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した;季節性インフルエンザの予防接種は、点鼻薬製剤を除いて許可されています。
• 別の臨床試験での同時治療はありません。 支持療法試験または非治療試験。 生活の質、許可されています。
• 付随する医学的疾患: 以下を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患:
• -治験薬の開始から3年以内に進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠があります;
• 治験責任医師の意見では、治験への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、被験者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または治験結果の解釈を妨げる可能性のある深刻なまたは制御されていない医学的障害の例には、以下が含まれますが、 -症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況に限定されません;
• -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群があります。 白斑、1型真性糖尿病、ホルモン補充を必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態、または解決された小児喘息/アトピーを有する被験者は、この規則の例外となります。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 ホルモン補充またはシェールゲン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究から除外されません。
• 静脈内治療を必要とする活動性感染症がある;
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV RNA）の陽性検査
• 病歴：
• -研究開始前の6か月以内の頭蓋内膿瘍の病歴 治療;
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既知の病歴;
• 注: 併用抗レトロ ウイルス療法の HIV 陽性の参加者は、ニボルマブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
• 薬物成分を研究するためのアレルギーの病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴;
• 非自発的に投獄された囚人または参加者。
• ニボルマブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 ニボルマブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。