Otwarte badanie fazy II niwolumabu u dorosłych uczestników z nawracającym oponiakiem o wysokim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• Mają potwierdzonego histologicznie oponiaka stopnia II lub III wg WHO, który jest postępujący lub nawracający. Przerzutowe oponiaki są dozwolone. Uczestnicy muszą mieć nieudaną maksymalną bezpieczną resekcję i radioterapię.
• Wcześniejsza terapia:

• Nie ma ograniczeń co do liczby przebytych operacji, radioterapii, zabiegów radiochirurgicznych czy stosowanych ogólnoustrojowo środków terapeutycznych.

  • Pacjenci mogli być leczeni standardową radioterapią zewnętrzną lub radiochirurgią w dowolnej kombinacji, jednak od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia badanej terapii musi upłynąć okres ≥ 12 tygodni (84 dni), chyba że istnieje histopatologiczne potwierdzenie nawrotu nowotwór lub nowy wzmacniający się guz poza polem promieniowania (poza obszarem wysokiej dawki lub linią 80% izodozy).
  • Ponadto po zakończeniu radioterapii muszą istnieć kolejne dowody na progresję nowotworu;
  • Przerwa ≥ 28 dni i całkowity powrót do zdrowia (brak ciągłych problemów związanych z bezpieczeństwem) po resekcji chirurgicznej
  • Odstęp ≥ 7 dni od biopsji stereotaktycznej;
• W przypadku wcześniejszych środków ogólnoustrojowych uczestnicy muszą mieć co najmniej 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innej wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej (6 tygodni od nitrozomoczników) lub terapii biologicznych.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia ≤ 1 lub stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią (wykluczenia obejmują między innymi łysienie, wartości laboratoryjne wymienione według kryteriów włączenia i limfopenię);
• Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70 (Załącznik A).

• Uczestnicy muszą wykazać się odpowiednią funkcją narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją (wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia):

  • Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x laboratoryjna górna granica normy (GGN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB
  • klirens kreatyniny (zmierzony lub obliczony) ≥ 60 ml/min dla uczestników ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X GGN
  • (GFR można stosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy mogą mieć całkowitą bili < 5 X ULN)
  • Wyjściowe nasycenie tlenem w spoczynku ≥ 92% w spoczynku na podstawie pulsoksymetrii
• MRI (lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazane) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub malejąca przez co najmniej 5 dni przed badaniem. W przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą badania przesiewowego MRI lub tomografii komputerowej a rozpoczęciem leczenia, wymagane jest nowe wyjściowe MRI lub tomografia komputerowa.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania, w tym oceny choroby za pomocą MRI (lub CT), potwierdzona podpisem pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• W przypadku kohorty 2 pacjenci muszą być kandydatami do radioterapii wiązką zewnętrzną, w tym konwencjonalnego frakcjonowanego dawkowania konformalnego lub stereotaktycznej radiochirurgicznej dawki przypominającej (uczestnicy mogą się zapisać, jeśli otrzymują radioterapię lub ukończyli ją w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia immunoterapii);
• W przypadku pacjentów z kohorty 2, którzy są poddawani frakcjonowanej konformalnej ponownej radioterapii w miejscu guza, który był wcześniej napromieniany, musi upłynąć co najmniej 6-miesięczna przerwa od zakończenia wcześniejszego napromieniania, aby kwalifikować się, chyba że obecny przebieg napromieniania jest ukierunkowany na nowy obszar wzrostu guza poza 80% linią izodozy pierwotnego pola promieniowania, zgodnie z ustaleniami prowadzącego badania.
• Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu:
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCPB; zdefiniowana w sekcji 3.4) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia badanej terapii;
• Kobiety nie mogą karmić piersią;
• WOCPB musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia do badania przez cały okres leczenia badaną terapią plus 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

• Jako minimum, osoby badane muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna, jak podano poniżej:

  • WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

    • Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
    • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena, stosowane przez pacjentki WOCBP lub partnera płci męskiej z WOCBP. Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku
    • Progestagen tylko hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard
    • Podwiązanie jajowodów
    • Wazektomia
    • Całkowita abstynencja — całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest akceptowalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.

  • MNIEJ SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

    • Membrana ze środkiem plemnikobójczym
    • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
    • Gąbka dopochwowa
    • Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego
    • Pigułki zawierające tylko progestagen przez pacjentów WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny
    • Prezerwatywa dla kobiet — nie wolno używać razem prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn

  • NIEDOPUSZCZALNE METODY ANTYKONCEPCJI

    • Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne)
    • Wycofanie się (stosunek przerywany)
    • Tylko środek plemnikobójczy
    • Metoda laktacyjnego braku miesiączki (LAM)
• UWAGA: Samce z azoospermią i WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji. Jednak uczestniczki WOCBP nadal muszą przejść test ciążowy zgodnie z opisem.

Kryteria wyłączenia:

• Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
• Guzy zlokalizowane głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym;
• Dowody krwotoku do guza lub okołoguza na wyjściowym obrazie MRI inne niż te, które są stopnia ≤ 1 i pooperacyjne lub stabilne na co najmniej 2 kolejnych obrazach MRI;
• Wcześniejsza terapia:
• wcześniejsze leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi, poza ogólnoustrojową terapią deksametazonem w przypadku obrzęku mózgu, takimi jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp. w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badanej terapii;
• Wcześniejsze leczenie brachyterapią śródmiąższową w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badanej terapii;
• Wszyscy pacjenci: Wcześniejsze leczenie ukierunkowane na PD-1 lub PD-L1;
• Pacjenci z kohorty 2: wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na CTLA-4;
• zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania;
• Drobny zabieg chirurgiczny (np. biopsja stereotaktyczna w ciągu 7 dni od pierwszego leczenia w ramach badania; umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego w ciągu 2 dni od pierwszego leczenia w ramach badania);
• Inne leki:
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.

• Leki immunosupresyjne / sterydy:

  • Uczestnik nie może wymagać dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów określonych jako deksametazon > 4 mg/dobę lub biorównoważnych przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem badanej terapii;
  • Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Osobnikom wolno stosować miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
  • Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi.
  • Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; dozwolone jest szczepienie przeciwko grypie sezonowej z wyjątkiem postaci aerozolu do nosa;
• Brak równoczesnego leczenia w innym badaniu klinicznym. Badania wspomagające lub badania niezwiązane z leczeniem, np. jakość życia, są dozwolone;
• Współistniejące choroby medyczne: niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej;
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc;
• Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania, np. nie ograniczają się do objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania;
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego, stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego lub ustępującą astmą/atopią dziecięcą, stanowią wyjątki od tej reguły. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczane z badania;
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia dożylnego;
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wykrywalnego kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Historia medyczna:
• Historia ropnia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii;
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS);
• UWAGA: Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z niwolumabem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Historia alergii do badania składników leku
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne;
• Więźniowie lub uczestnicy niedobrowolnie uwięzieni;
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem.