Um estudo aberto de fase II de nivolumab em participantes adultos com meningioma recorrente de alto grau

Critério de inclusão:

• Ter meningioma de grau II ou III da OMS confirmado histologicamente que é progressivo ou recorrente. Meningiomas metastáticos são permitidos. Os participantes devem ter falhado na ressecção segura máxima e na radioterapia.
• Terapia prévia:

• Não há limite para o número de cirurgias anteriores, radioterapia, tratamentos de radiocirurgia ou agentes terapêuticos administrados sistemicamente.

  • Os pacientes podem ter sido tratados com radiação de feixe externo padrão ou radiocirurgia em qualquer combinação, no entanto, um intervalo de ≥ 12 semanas (84 dias) deve ter decorrido desde a conclusão da radioterapia até o início da terapia do estudo, a menos que haja confirmação histopatológica de recorrência tumor ou há novo tumor realçado fora do campo de radiação (além da região de alta dose ou da linha de isodose de 80%).
  • Além disso, deve haver evidências subsequentes de progressão tumoral após o término da radioterapia;
  • Um intervalo de ≥ 28 dias e recuperação total (sem problemas de segurança contínuos) da ressecção cirúrgica
  • Um intervalo de ≥ 7 dias da biópsia estereotáxica;
• Para agentes sistêmicos anteriores, os participantes devem ter pelo menos 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for menor) de outras quimioterapias citotóxicas anteriores (6 semanas de nitrosouréias) ou terapias biológicas.
• Os participantes devem ter recuperado para grau ≤ 1 ou linha de base pré-tratamento de eventos adversos clinicamente significativos relacionados à terapia anterior (as exclusões incluem, mas não estão limitadas a, alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia);
• Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apêndice A).

• Os participantes devem demonstrar função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo (todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento):

  • Glóbulo branco (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superior normal do laboratório (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN OU
  • depuração de creatinina (medida ou calculada) ≥ 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN
  • (GFR pode ser usado no lugar de creatinina ou depuração de creatinina)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN
  • (exceto participantes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bili total < 5 X LSN)
  • Saturação basal de oxigênio em repouso ≥ 92% em repouso por oximetria de pulso
• RM (ou TC se a RM for contraindicada) dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo. A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do exame. Se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da ressonância magnética ou tomografia computadorizada de triagem e o início do tratamento, uma nova ressonância magnética ou tomografia computadorizada de linha de base é necessária.
• Capacidade de entender e vontade de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo, incluindo avaliação da doença por ressonância magnética (ou tomografia computadorizada), conforme confirmado pela assinatura de um documento de consentimento informado por escrito.
• Para a coorte 2, os pacientes devem ser candidatos à radioterapia de feixe externo, incluindo dosagem conformada fracionada convencional ou dosagem radiocirúrgica estereotáxica de reforço (os participantes podem se inscrever se estiverem recebendo radioterapia ou a concluírem dentro de 8 semanas após o início da imunoterapia);
• Para pacientes da coorte 2 que estão passando por re-irradiação conformada fracionada em um local de tumor que foi previamente irradiado, um intervalo de pelo menos 6 meses deve ter passado desde que eles completaram sua irradiação anterior para serem elegíveis, a menos que o curso atual de radiação seja direcionado a um nova área de crescimento tumoral fora da linha de isodose de 80% do campo de radiação original, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão:
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCPB; definido na Seção 3.4) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas após o início da terapia do estudo;
• As mulheres não devem estar amamentando;
• O WOCPB deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição durante o tratamento com a terapia do estudo mais 5 meses após a última dose de Nivolumab.
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 7 meses após a última dose de Nivolumab.
• Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta.

• No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

  • MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

    • Preservativos masculinos com espermicida
    • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas contraceptivas orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs), como Mirena, por indivíduos WOCBP ou parceiro WOCBP masculino. As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo
    • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação
    • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
    • DIUs não hormonais, como ParaGard
    • Laqueadura tubária
    • Vasectomia
    • Abstinência Completa - A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

  • MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES

    • Diafragma com espermicida
    • Capuz cervical com espermicida
    • esponja vaginal
    • Preservativo masculino sem espermicida
    • Pílulas somente de progestógeno por indivíduos WOCBP ou parceiro WOCBP masculino do indivíduo
    • Preservativo Feminino - Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

  • MÉTODOS INACEITÁVEIS DE CONTRACEPÇÃO

    • Abstinência periódica (calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação)
    • Retirada (coito interrompido)
    • apenas espermicida
    • Método de amenorréia da lactação (LAM)
• NOTA: Homens azoospérmicos e WOCBP que não são heterossexualmente ativos continuamente estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, os participantes do WOCBP ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito.

Critério de exclusão:

• Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.
• Tumores localizados principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal;
• Evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na ressonância magnética basal, exceto aquelas de grau ≤ 1 e pós-operatória ou estável em pelo menos 2 varreduras consecutivas de ressonância magnética;
• Terapia prévia:
• Tratamento prévio com tratamentos imunossupressores sistêmicos, além da terapia sistêmica com dexametasona para edema cerebral, como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc. dentro de 3 meses do início da terapia do estudo;
• Tratamento anterior com braquiterapia intersticial dentro de 6 meses após o início da terapia em estudo;
• Todos os pacientes: Tratamento anterior com terapia direcionada a PD-1 ou PD-L1;
• Pacientes da coorte 2: tratamento prévio com terapia dirigida por CTLA-4;
• Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante envolvendo a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso de o estudo;
• Procedimento cirúrgico menor (por exemplo, biópsia estereotáxica dentro de 7 dias do primeiro tratamento do estudo; colocação de um dispositivo de acesso vascular dentro de 2 dias do primeiro tratamento do estudo);
• Outros remédios:
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.

• Medicamentos imunossupressores/esteróides:

  • O sujeito não deve requerer altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona > 4 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas antes do Dia 1 da terapia do estudo;
  • Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).
  • Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia.
  • É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; a vacinação contra a gripe sazonal é permitida excluindo a formulação de spray nasal;
• Nenhum tratamento concomitante em outro ensaio clínico. Ensaios de cuidados de suporte ou ensaios sem tratamento, por ex. qualidade de vida, são permitidos;
• Doenças médicas concomitantes: doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a:
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos do início do medicamento do estudo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa;
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa;
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, exemplos incluem, mas não estão limitados a insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo;
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico, condições nas quais não se espera recorrência na ausência de um gatilho externo ou asma/atopia infantil resolvida seriam exceções a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo;
• Tem uma infecção ativa que requer terapia intravenosa;
• Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico detectável do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica
• Histórico médico:
• História de abscesso intracraniano dentro de 6 meses antes do início da terapia em estudo;
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• NOTA: Os participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Nivolumab. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal;
• Prisioneiros ou participantes encarcerados involuntariamente;
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o Nivolumab é um agente com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Uma vez que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver a ser tratada com Nivolumab.