Nyílt, II. fázisú vizsgálat a nivolumabról visszatérő, magas fokú meningiomában szenvedő felnőttek körében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt WHO II. vagy III. fokozatú meningioma, amely progresszív vagy visszatérő. A metasztatikus meningiomák megengedettek. A résztvevőknek sikertelennek kell lenniük a maximálisan biztonságos reszekción és sugárterápián.
• Előzetes terápia:

• Nincs korlátozva a korábbi műtétek, sugárterápia, sugársebészeti kezelések vagy szisztémásan alkalmazott terápiás szerek száma.

  • A betegeket standard külső sugársugárzással vagy sugársebészettel kezelték bármilyen kombinációban, azonban a sugárterápia befejezése óta legalább 12 hétnek (84 napnak) el kell telnie a vizsgálati terápia megkezdéséig, kivéve, ha kórszövettanilag megerősítették a visszatérő betegséget. daganat, vagy a sugármezőn kívül (a nagy dózisú régión vagy a 80%-os izodózvonalon túl) új fokozódó daganat van.
  • Ezen túlmenően, a sugárterápia befejezése után bizonyítéknak kell lennie a tumor progressziójára;
  • ≥ 28 napos intervallum és teljes felépülés (nincs folyamatos biztonsági probléma) a műtéti reszekció után
  • ≥ 7 napos intervallum a sztereotaktikus biopszia után;
• Korábbi szisztémás szerek esetén a résztvevőknek legalább 4 hétre (vagy 5 felezési időre, attól függően, hogy melyik rövidebb) el kell maradniuk más korábbi citotoxikus kemoterápiától (6 hét nitrozoureáktól) vagy biológiai terápiától.
• A résztvevőknek ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra kell felépülniük az előző terápiához kapcsolódó klinikailag jelentős nemkívánatos eseményekből (a kizárások közé tartozik, de nem kizárólagosan az alopecia, a felvételi kritériumok szerint felsorolt ​​laboratóriumi értékek és a limfopenia);
• Legyen 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• Karnofsky teljesítménystátusza (KPS) ≥ 70 (A függelék).

• A résztvevőknek igazolniuk kell az alábbiakban meghatározott megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókat (minden szűrőlaboratóriumot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül el kell végezni):

  • Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ a normál laboratóriumi felső határának 3-szorosa (ULN)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN VAGY
  • kreatinin-clearance (mérték vagy kalkulált) ≥ 60 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 X ULN
  • (A GFR használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance helyett)
  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN
  • (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek a teljes epe < 5 X ULN-nél kisebb lehet)
  • Nyugalmi kiindulási oxigéntelítettség ≥ 92% nyugalmi állapotban pulzoximetriával
• MRI (vagy CT, ha az MRI ellenjavallt) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül. A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 5 napig a vizsgálat előtt. Ha a szűrési MRI- vagy CT-vizsgálat időpontja és a kezelés megkezdése között szteroidokat adnak hozzá, vagy a szteroid adagját növelik, új kiindulási MRI-re vagy CT-re van szükség.
• A tervezett látogatások, a kezelési ütemterv, a laboratóriumi vizsgálatok és a vizsgálat egyéb követelményeinek megértése és betartására való hajlandóság, beleértve a betegség MRI-vel (vagy CT-vel) történő értékelését, amelyet egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírásával igazolnak.
• A 2. kohorsz esetében a betegeknek külső sugárterápiára kell jelentkezniük, beleértve a hagyományos frakcionált konformális adagolást vagy a sztereotaktikus sugársebészeti emlékeztető adagolást (a résztvevők akkor jelentkezhetnek be, ha sugárkezelésben részesülnek, vagy azt az immunterápia megkezdését követő 8 héten belül befejezték);
• Azon 2. csoportba tartozó betegek esetében, akik frakcionált konformális újrabesugárzáson esnek át egy korábban besugárzott daganat helyén, legalább 6 hónapnak el kell telnie az előző besugárzás befejezése óta ahhoz, hogy alkalmasak legyenek, kivéve, ha a jelenlegi sugárkezelés egy a daganat növekedésének új területe az eredeti sugármező 80%-os izodózisvonalán kívül, a kezelő vizsgáló által meghatározott módon.
• A nivolumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt:
• Fogamzóképes nők (WOCPB; a 3.4. szakaszban meghatározottak) negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szérumban vagy a vizeletben (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a vizsgálati terápia megkezdését követő 24 órán belül;
• A nők nem szoptathatnak;
• A WOCPB-nek bele kell egyeznie a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasítások betartásába a felvételtől kezdve a vizsgálati terápiával végzett kezelés időtartama alatt, plusz 5 hónappal a Nivolumab utolsó adagját követően.
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 7 hónappal a Nivolumab utolsó adagját követően.
• A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyokkal a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A vizsgálók tanácsot adnak a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatáról. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén évi 1%-nál kisebb a sikertelenség aránya.

• Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony, az alábbiak szerint:

  • NAGYON HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

    • Férfi óvszer spermiciddel
    • Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátló tablettákat, hüvelygyűrűt, injekciókat, implantátumokat és méhen belüli eszközöket (IUD), például Mirenát a WOCBP alanyok vagy a férfi alany WOCBP partnere által. A vizsgálatban részt vevő férfi alanyok női partnerei az egyik elfogadható fogamzásgátló módszerként használhatnak hormonalapú fogamzásgátlót, mivel nem kapnak vizsgálati gyógyszert.
    • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár
    • Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    • Nem hormonális IUD-k, mint például a ParaGard
    • Petevezeték lekötése
    • Vasectomia
    • Teljes absztinencia – A teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezés teljes elkerülése, és a fogamzásgátlás elfogadható formája minden vizsgált gyógyszer esetében. A teljes absztinenciát választó alanyoknak nem kell második fogamzásgátlási módszert alkalmazniuk, de a női alanyoknak továbbra is terhességi tesztet kell végezniük. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit meg kell beszélni abban az esetben, ha az alany úgy dönt, hogy lemond a teljes absztinenciáról.

  • KEvésbé HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

    • Membrán spermiciddel
    • Méhnyak sapka spermiciddel
    • Hüvelyi szivacs
    • Férfi óvszer spermicid nélkül
    • Csak progesztin tabletták WOCBP alanyok vagy férfi alany WOCBP partnere által
    • Női óvszer – Férfi és női óvszer együtt nem használható

  • ELFOGADHATATLAN FOGAMZÁSI MÓDSZEREK

    • Időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek)
    • Elvonás (coitus interruptus)
    • Csak spermicid
    • Laktációs amenorrhoeás módszer (LAM)
• MEGJEGYZÉS: A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. A WOCBP résztvevőinek azonban a leírtak szerint terhességi tesztet kell végezniük.

Kizárási kritériumok:

• Jelenlegi vagy tervezett részvétel egy vizsgálószer vizsgálatában vagy vizsgálati eszköz használatával.
• Elsősorban az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizált daganatok;
• Intratumorális vagy peritumorális vérzés bizonyítéka a kiindulási MRI-vizsgálaton, kivéve azokat, amelyek ≤ 1-es fokozatúak, és legalább 2 egymást követő MRI-vizsgálaton posztoperatív vagy stabil;
• Előzetes terápia:
• Előzetes szisztémás immunszuppresszív kezeléssel végzett kezelés, kivéve az agyödéma szisztémás dexametazon-terápiáját, például metotrexátot, klorokint, azatioprint stb. a vizsgálati terápia megkezdését követő 3 hónapon belül;
• Intersticiális brachyterápiás előzetes kezelés a vizsgálati terápia megkezdését követő 6 hónapon belül;
• Minden beteg: Korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 irányított terápiával;
• 2. kohorsz betegek: Korábbi kezelés CTLA-4 irányított terápiával;
• Sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, sebészeti reszekciót, sebrevíziót vagy bármely más nagyobb műtétet, amely a testüregbe való bejutással jár) vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozás szükséges. a tanulmány;
• Kisebb sebészeti beavatkozás (pl. sztereotaxiás biopszia az első vizsgálati kezelést követő 7 napon belül; érrendszeri hozzáférési eszköz elhelyezése az első vizsgálati kezelést követő 2 napon belül);
• Egyéb gyógyszerek:
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.

• Immunszuppresszív gyógyszerek/szteroidok:

  • Az alanynak nem lehet szüksége nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokra, amelyek dexametazonként definiáltak > 4 mg/nap vagy bioekvivalens, legalább 3 egymást követő napon a vizsgálati terápia 1. napját megelőző 2 héten belül;
  • Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
  • Az alanyok számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).
  • A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens.
  • Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
• élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 30 napon belül; a szezonális influenza elleni védőoltás megengedett, az orrspray-készítmény kivételével;
• Más klinikai vizsgálatban nincs párhuzamos kezelés. Szupportív kezelési vagy nem kezelési kísérletek, pl. életminőség, megengedettek;
• Egyidejű egészségügyi megbetegedések: ellenőrizetlen, egyidejűleg előforduló betegségek, beleértve – de nem kizárólagosan:
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 3 éven belül. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át;
• Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra;
• Minden olyan súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, ronthatja az alany azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését. nem korlátozódnak a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségre, instabil angina pectorisra, szívritmuszavarra vagy pszichiátriai betegségre/társas helyzetekre, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést;
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Kivételt képeznek e szabály alól a vitiligo, 1-es típusú diabetes mellitus, hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti reziduális hypothyreosis, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok, illetve megoldódott gyermekkori asztma/atópia. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél a pajzsmirigy alulműködése stabil hormonpótlással vagy Sjorgen-szindrómában szenved;
• Intravénás kezelést igénylő aktív fertőzése van;
• Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy kimutatható hepatitis C vírus ribonukleinsavra (HCV RNS), ami akut vagy krónikus fertőzést jelez
• Kórtörténet:
• intracranialis tályog a kórtörténetében a vizsgálati terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül;
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS);
• MEGJEGYZÉS: A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a nivolumabbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében;
• foglyok vagy résztvevők, akiket önkéntelenül bebörtönöznek;
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya nivolumab-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Nivolumabbal kezelik.