재발성 고등급 수막종을 가진 성인 참가자를 대상으로 한 니볼루맙의 공개 라벨 II상 연구

포함 기준:

• 조직학적으로 확인된 진행성 또는 재발성 WHO 등급 II 또는 III 수막종이 있습니다. 전이성 수막종은 허용됩니다. 참가자는 최대한 안전한 절제 및 방사선 요법에 실패해야 합니다.
• 이전 치료:

• 이전 수술, 방사선 요법, 방사선 수술 치료 또는 전신 투여 치료제의 수에는 제한이 없습니다.

  • 환자는 표준 외부 빔 방사선 또는 방사선 수술을 임의로 조합하여 치료를 받았을 수 있지만, 재발의 조직병리학적 확인이 없는 한 방사선 치료 완료부터 연구 치료 시작까지 ≥ 12주(84일)의 간격이 경과해야 합니다. 종양 또는 방사선 영역 외부에 새로운 강화 종양이 있습니다(높은 선량 영역 또는 80% 등선량 선 너머).
  • 또한 방사선 요법 완료 후 종양 진행의 후속 증거가 있어야 합니다.
  • 수술적 절제로부터 28일 이상의 간격 및 완전한 회복(진행 중인 안전 문제 없음)
  • 정위 생검으로부터 ≥ 7일의 간격;
• 이전 전신 제제의 경우 참가자는 이전의 다른 세포 독성 화학 요법(니트로소우레아에서 6주) 또는 생물학적 요법으로부터 최소 4주(또는 5 반감기, 둘 중 더 짧은 기간)여야 합니다.
• 참가자는 이전 요법과 관련된 임상적으로 유의한 부작용으로부터 등급 ≤ 1 또는 치료 전 기준선으로 회복되어야 합니다(제외에는 탈모증, 포함 기준에 따라 나열된 실험실 값 및 림프구 감소증이 포함되지만 이에 국한되지 않음).
• 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
• Karnofsky 성능 상태(KPS) ≥ 70이어야 합니다(부록 A).

• 참가자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 입증해야 합니다(모든 스크리닝 실험실은 치료 시작 후 14일 이내에 수행해야 함).

  • 백혈구(WBC) ≥ 2000/mm3
  • 절대호중구수(ANC) ≥ 1,000/mm3
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3
  • 헤모글로빈 ≥ 9gm/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x 실험실 정상 상한(ULN)
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 X ULN 또는
  • 크레아티닌 수치가 > 1.5 X ULN인 참여자의 경우 크레아티닌 청소율(측정 또는 계산) ≥ 60mL/분
  • (GFR은 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 대신 사용할 수 있음)
  • 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 X ULN
  • (총 담즙 < 5 X ULN을 가질 수 있는 길버트 증후군 참가자 제외)
  • 맥박 산소 측정법에 의한 휴식 기준선 산소 포화도 ≥ 92%
• 연구 약물 시작 전 14일 이내의 MRI(또는 MRI가 금기인 경우 CT). 코르티코스테로이드 용량은 스캔 전 최소 5일 동안 안정적이거나 감소해야 합니다. 선별검사 MRI 또는 ​​CT 스캔 날짜와 치료 시작 사이에 스테로이드가 추가되거나 스테로이드 용량이 증가된 경우, 새로운 베이스라인 MRI 또는 ​​CT가 필요합니다.
• 사전 서면 동의 문서에 서명하여 확인된 MRI(또는 CT)에 의한 질병 평가를 포함하여 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 이해하고 준수할 의지.
• 코호트 2의 경우, 환자는 기존의 분할 등각 투약 또는 정위 방사선 수술 부스트 투약을 포함하는 외부 빔 방사선 요법의 후보여야 합니다(참가자는 방사선 요법을 받고 있거나 면역 요법 시작 후 8주 이내에 완료한 경우 등록할 수 있음).
• 이전에 방사선 조사를 받은 적이 있는 종양 부위에 분할 등각 재 방사선 조사를 받고 있는 코호트 2 환자의 경우, 현재 방사선 과정이 다음을 목표로 하지 않는 한 이전 방사선 조사를 완료한 후 최소 6개월의 간격이 경과해야 자격이 있습니다. 치료 조사자에 의해 결정된 원래 방사선 필드의 80% 등선량 라인 외부의 새로운 종양 성장 영역.
• 발달 중인 인간 태아에 대한 니볼루맙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로:
• 가임 여성(WOCPB; 섹션 3.4에 정의됨)은 연구 요법 시작 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)가 음성이어야 합니다.
• 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
• WOCPB는 등록 시점부터 연구 요법을 사용한 치료 기간 동안 + Nivolumab의 마지막 투여 후 5개월 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다.
• 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• WOCBP로 성생활을 하는 남성은 연구 약물로 치료하는 기간과 니볼루맙의 마지막 투여 후 7개월 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다.
• 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 임신 예방의 중요성과 예상치 못한 임신의 의미에 대해 상담해야 합니다. 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대해 조언해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 경우 실패율이 연간 1% 미만입니다.

• 피험자는 최소한 두 가지 피임 방법 사용에 동의해야 합니다. 한 방법은 매우 효과적이며 다른 방법은 다음과 같이 매우 효과적이거나 덜 효과적입니다.

  • 매우 효과적인 피임법

    • 살정제 함유 남성용 콘돔
    • 복합 경구 피임약, 질 링, 주사제, 임플란트 및 WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 Mirena와 같은 자궁 내 장치(IUD)를 포함한 호르몬 피임법. 연구에 참여하는 남성 피험자의 여성 파트너는 연구 약물을 받지 않기 때문에 허용되는 피임 방법 중 하나로 호르몬 기반 피임약을 사용할 수 있습니다.
    • 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법
    • 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)
    • ParaGard와 같은 비호르몬 IUD
    • 난관 결찰
    • 정관수술
    • 완전한 금욕 - 완전한 금욕은 이성애 성교를 완전히 피하는 것으로 정의되며 모든 연구 약물에 허용되는 피임 형태입니다. 완전한 금욕을 선택한 피험자는 두 번째 피임 방법을 사용할 필요가 없지만 여성 피험자는 계속해서 임신 검사를 받아야 합니다. 피험자가 완전한 금욕을 포기하기로 선택한 경우 매우 효과적인 피임법의 허용 가능한 대체 방법에 대해 논의해야 합니다.

  • 덜 효과적인 피임법

    • 살정제 함유 다이어프램
    • 살정제 함유 자궁 경부 캡
    • 질 스폰지
    • 살정제 없는 남성 콘돔
    • WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 프로게스틴 전용 알약
    • 여성용 콘돔 - 남성용과 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

  • 허용되지 않는 피임 방법

    • 주기적인 금욕(달력, 증상체온, 배란 후 방법)
    • 금단(성교 중단)
    • 살정제 전용
    • 수유 무월경법(LAM)
• 참고: 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다. 그러나 WOCBP 참가자는 설명된 대로 여전히 임신 테스트를 받아야 합니다.

제외 기준:

• 조사 대상자 연구 또는 조사 장치 사용에 현재 또는 계획된 참여.
• 주로 뇌간 또는 척수에 국한된 종양;
• 기준선 MRI 스캔에서 등급 ≤ 1이고 최소 2회 연속 MRI 스캔에서 수술 후 또는 안정적인 것 이외의 종양 내 또는 종양 주위 출혈의 증거;
• 이전 치료:
• 연구 요법 시작 3개월 이내에 메토트렉세이트, 클로로퀸, 아자티오프린 등과 같은 뇌부종에 대한 전신 덱사메타손 요법 외에 전신 면역억제 요법으로 사전 치료;
• 연구 요법 시작 6개월 이내에 간질성 근접 요법으로 사전 치료;
• 모든 환자: PD-1 또는 PD-L1 지시 요법을 사용한 이전 치료;
• 코호트 2 환자: CTLA-4 지시 요법을 사용한 이전 치료;
• 첫 번째 연구 치료 전 28일 이내의 외과적 절차(개방 생검, 외과적 절제, 상처 교정 또는 체강 진입을 포함하는 기타 주요 수술 포함) 또는 중대한 외상성 손상, 또는 치료 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우 연구;
• 경미한 수술 절차(예: 첫 연구 치료 7일 이내의 정위 생검; 첫 연구 치료 2일 이내 혈관 접근 장치 배치);
• 기타 약:
• 다른 조사 요원을 받고 있는 참여자.

• 면역억제제/스테로이드:

  • 대상자는 연구 요법의 1일 전 2주 이내에 연속 3일 이상 동안 덱사메타손 > 4 mg/일 또는 생물학적 등가물로 정의된 고용량 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하지 않아야 합니다.
  • 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
  • 피험자는 국소, 안구, 관절 내, 비강 내 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다.
  • 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 프레드니손 등가물이 10mg/일을 초과하는 경우에도 허용됩니다.
  • 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 자가면역이 아닌 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 짧은 코스의 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종받았음; 비강 스프레이 제형을 제외하고 계절성 인플루엔자 백신 접종이 허용됩니다.
• 다른 임상 시험에서 동시 치료 없음. 지지 요법 시험 또는 비치료 시험, 예. 삶의 질, 허용;
• 수반되는 의학적 질병: 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:
• 진행 중이거나 연구 약물 시작 후 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양. 예외는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 자궁 경부암을 포함합니다.
• 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거가 있는 경우
• 조사자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나, 프로토콜 요법을 받는 피험자의 능력을 손상시키거나, 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애는 다음을 포함합니다. 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황에 국한되지 않음;
• 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 임상적으로 심각한 자가면역 질환의 병력이 있거나 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군이 있습니다. 백반증, 1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체가 필요한 자가면역 상태로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선, 외부 유발 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태 또는 해결된 소아 천식/아토피가 있는 피험자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증 또는 쇼겐 증후군이 있는 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다.
• 정맥 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 검출 가능한 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA)에 대한 양성 검사
• 병력:
• 연구 요법 시작 전 6개월 이내에 두개내 농양의 병력;
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력;
• 참고: 조합 항레트로바이러스 요법에 대한 HIV 양성 참가자는 Nivolumab과의 약동학적 상호 작용 가능성 때문에 부적격합니다. 조합 항레트로바이러스 요법을 받는 참여자에게 적절한 연구가 지시될 때 수행될 것입니다.
• 약물 성분 연구에 대한 알레르기 병력
• 단일 클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력;
• 비자발적으로 수감된 수감자 또는 참여자
• 임산부는 Nivolumab이 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. Nivolumab으로 어머니를 치료한 후 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 Nivolumab으로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.